李華艷 樊榕榕

(北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京 100044)

以往大部分關(guān)于肺癌的研究主要以圍手術(shù)期并發(fā)癥、長期生存率等[1-2]為研究觀察指標(biāo)，忽略了對患者來說非常重要的癥狀、心理、情感健康狀況等指標(biāo)。而隨著近年來“以患者為中心”的照護(hù)理念不斷深入，患者的切身感受漸漸被納入到臨床實(shí)踐中來，將患者報告的結(jié)果放至結(jié)局評估很重要的位置。本文綜述了患者報告結(jié)局(Patient reported outcome,PRO)在肺癌患者管理中的應(yīng)用，并著重介紹了目前肺癌患者特異性的主要PRO的工具及應(yīng)用現(xiàn)狀,為完善肺癌患者的臨床結(jié)局評估和照護(hù)方案提供參考。

1 PRO概述

PRO是指未經(jīng)醫(yī)務(wù)人員解釋，直接來自患者(在某些情況下，可能是其照料者)的任何有關(guān)于患者健康狀況的報告[3]?；赑RO產(chǎn)生的腫瘤患者的數(shù)據(jù)，對于評估腫瘤治療風(fēng)險及效果、進(jìn)行恰當(dāng)?shù)哪[瘤患者支持護(hù)理有著顯著的作用。基于此，一些國際組織或機(jī)構(gòu)如美國國立衛(wèi)生研究院，美國國家癌癥研究所，美國食品藥品管理局，美國外科醫(yī)生學(xué)院和歐洲醫(yī)療產(chǎn)品評估機(jī)構(gòu)等等都在積極促進(jìn)PRO的研究。

2 肺癌患者特異性PRO工具

2.1肺癌癥狀量表(Lung cancer symptom scale,LCSS) 由Hollen等[4]于1985年開發(fā)，旨在為臨床試驗(yàn)提供測量肺癌患者與健康相關(guān)的生活質(zhì)量的特異性工具。LCSS包括9個條目，其中6個條目為肺癌癥狀(食欲，疲勞，咳嗽，呼吸困難，咯血和疼痛)，另3個條目評估患者癥狀總體嚴(yán)重程度、對生活的影響以及目前的總體生活質(zhì)量。該量表采用視覺模擬評分法，由0到100 表示無到最嚴(yán)重/最壞的狀態(tài)，總分是所有條目的總和，得分越高表示癥狀負(fù)擔(dān)越重，生活質(zhì)量越低。LCSS通過測量肺癌癥狀的嚴(yán)重程度及其對日常生活的影響，從身體和功能方面分析患者生活質(zhì)量。

量表內(nèi)部一致性克隆巴赫α系數(shù)為0.82，重測信度>0.75。同時，Hollen等[5]在后期的多中心研究中，引用美國胸科學(xué)會問卷(American thoracic society questionnaire,ATS)和麥吉爾疼痛問卷(McGill pain questionnaire,KPS)，情緒狀態(tài)評估(Profiles of mood states,POMS)和疾病影響概況(Sickness impact profile ,SIP)作為標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)證量表的校標(biāo)效度，結(jié)果顯示有較好的相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)r為0.40～0.67);又和簡易癥狀評估清單(Brief symptom inventory，BSI)做聚合效度分析，相關(guān)系數(shù)r為0.77，表示聚合效度高。LCSS也是癥狀評估工具，相比其他工具，具有簡潔的優(yōu)勢，但其內(nèi)容不夠全面，因此其是應(yīng)用范圍并不如MDASI-LC。

2.2歐洲癌癥研究與治療組織的生命質(zhì)量核心量表和肺癌特異模塊 歐洲癌癥研究與治療組織(The european organization for research and treatment of cancer，EORTC)于1986年開發(fā)了癌癥患者的普適性健康相關(guān)生活質(zhì)量評價量表，就是目前的生活質(zhì)量核心量表QLQ-LC30[6]。后來又在此基礎(chǔ)上增加了特異性的條目，形成不同疾病的特異性模塊。QLQ-LC13是1994年增加的肺癌特異模塊[7]，它與核心量表聯(lián)用可以全面評估肺癌患者的生活質(zhì)量[8]。QLQ-C30(30個條目)和肺癌特異性模塊QLQ-LC13(13個條目)共包含43個條目，通常又被叫做QLQ-LC43。QLQ-C30分為3個領(lǐng)域：功能領(lǐng)域(包括身體功能、角色功能、情感功能、社交功能和認(rèn)知功能，共15個條目)，癥狀領(lǐng)域(包括疲勞、疼痛、惡心/嘔吐，失眠、氣促、便秘、腹瀉、食欲減退等，共13個條目)和總體健康狀況(2個條目)。除總體健康狀況領(lǐng)域的2個條目采用7級評分(從差到好記為1～7分)外，功能領(lǐng)域和癥狀領(lǐng)域的條目均采用4級評分：用1～4分依次代表從沒有、有一點(diǎn)、較多、很多。各領(lǐng)域所含條目得分相加再除以條目數(shù)記為該領(lǐng)域得分粗分，然后采用極差化方法將粗分轉(zhuǎn)化為0～100內(nèi)取值的標(biāo)準(zhǔn)分即為該領(lǐng)域得分。功能領(lǐng)域和總體健康領(lǐng)域得分越高，表示患者功能或健康狀況越好；癥狀領(lǐng)域得分越高表示患者生活質(zhì)量越差。QLQ-LC13由13個條目組成，用這些條目來評估肺癌特有的癥狀：包括咳嗽、咯血、呼吸困難、治療副作用(口痛，吞咽困難，脫發(fā)，周圍神經(jīng)病)、疼痛等等，也采用4級評分法計分方法同QLQ-C30，得分越高，表示表示患者生活質(zhì)量越差。

目前，EORTC QLQ-LC43被認(rèn)為是最方便、最精準(zhǔn)的肺癌患者生活質(zhì)量測量工具[7]，也是最常用的工具，廣泛地應(yīng)用到肺癌患者生活質(zhì)量研究[9]。我國最早由萬重華等[10]對其進(jìn)行了漢化并在181例肺癌患者中進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)域的重測可靠性r高于0.60。除認(rèn)知功能外，EORTC QLQ-LC43所有領(lǐng)域的克隆巴赫α系數(shù)均大于0.65，通過因子分析以及以FACT-L作為標(biāo)準(zhǔn)時的相關(guān)分析都表明EORTC QLQ-LC43有較好的有效性。此后，天津市癌癥研究所[11]又結(jié)合SF-36問卷對317例肺癌患者進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查驗(yàn)證，也得出了類似的結(jié)論。近年來，EORTC組織又使用模塊開發(fā)手冊對QLQ-LC13進(jìn)行了改進(jìn)[12]，形成了QLQ-LC29，保留了13個原始項(xiàng)目中的12個，并補(bǔ)充了17個主要評估關(guān)于新療法的治療副作用的項(xiàng)目，優(yōu)化了肺癌患者的評估，但目前該工具目前還處于驗(yàn)證階段。

2.3肺癌治療功能評估量表(Functional assessment of cancer therapy-lung，F(xiàn)ACT-L) 由慢性病治療功能評估小組(Functional assessment of chronic illness therapy,FACIT) DavidCella等[13]學(xué)者在1995年開發(fā)。它主要評估肺癌患者的生活質(zhì)量[14]，包括一個癌癥通用量表(Functional assessment of cancer therapy-generic，F(xiàn)ACT-G)和一個肺癌分量表(Lung cancer subscale，LCS),一共包含5個維度，36個條目。其中通用量表FACT-G從4個維度評估患者的健康狀態(tài)，共21個條目。分別是：生理狀況(7個條目)、社會/家庭狀況(7個條目)、情感狀況(6個條目)和功能狀況(7個條目)。而肺癌分量表LCS主要評估肺癌的癥狀，包含9個條目。該量表36個條目均采用Likert 5級評分法，從0到4分別表示“一點(diǎn)也不”“有一點(diǎn)”“有一些”“相當(dāng)”“非?！薄Ｆ渲猩頎顩r、情緒狀況和LCS這3個維度的條目需要逆向評分，36個條目得分的總和為量表最終得分。最終得分越高，表示患者的生活質(zhì)量越高。此外，該量表還有另一種計分方法，即試驗(yàn)結(jié)果指數(shù)(Trial Outcome Index ，TOI)，計算生理狀況、情緒狀況和LCS這3個維度條目得分之和，得分越高，表示患者的生活質(zhì)量越高。

FACT-L一共經(jīng)歷了4個版本的演變。上述FACT-L就是目前比較通用的4.0版本，它已被翻譯成多個語言版本，廣泛應(yīng)用于各國肺癌患者生活質(zhì)量的評價[15-19]。我國學(xué)者萬重華等[20]分別在2000年和2007年先后漢化了FACT-L(3.0)和FACT-L(4.0)并進(jìn)行了心理測量學(xué)特征分析。簡體中文版FACT-L重測信度和Cronbach′s α系數(shù)均>0.75；此外，校標(biāo)效度、結(jié)構(gòu)效度和反應(yīng)度也較好，具有良好的信效度。繼EORTC QLQ-LC13之后，它成為評估肺癌患者生活質(zhì)量的臨床研究中最常用的工具。

2.4MD安德森癥狀清單-肺癌模塊+修訂版肺癌模塊 MD安德森癥狀清單(MDASI)于2000年開發(fā)，是一種相對較短的自我管理調(diào)查表[21]，用于測量癌癥患者過去24 h內(nèi)的癥狀強(qiáng)度以及這些癥狀對日?；顒拥母蓴_，更好地反映出患者的癥狀經(jīng)歷。它是核心模塊，由 2 部分內(nèi)容組成，共19 個條目。第 1 部分包括 13 個條目，用于評估癌癥患者的常見癥狀；第 2 部分包括 6個條目，用于評估癥狀對患者生活造成的困擾。第1 部分計分方法采用 0～10 分計分法，“0”分表示該癥狀未發(fā)生，“10”分表示該癥狀已達(dá)到最嚴(yán)重狀態(tài)。第 2 部分計分方法也采用 0～10 分計分法，“0”分表示癥狀不會對患者造成困擾，“10” 分表示癥狀對患者造成的干擾最大。目前，該量表已被翻譯為多種語言，中文版安德森癥狀評估量表的內(nèi)部一致性信度為 0.82～0.94。該量表使用方便、簡潔，適合用于我國癌癥患者[22]。

MD安德森癥狀清單肺癌模塊(MDASI-LC)是由Mendoza 等[23]于2011年開發(fā)，是肺癌特定模塊。它包括3個條目：咳嗽，便秘和喉嚨痛，其計分原則與核心量表一致。與QLQ-LC13一樣，它不能單獨(dú)使用，必須與核心量表聯(lián)用。我國學(xué)者臧瑜[24]的研究發(fā)現(xiàn)，此量表在評估肺癌患者的特異性癥狀時不夠全面，在原量表基礎(chǔ)上進(jìn)行了修訂，修訂版量表有6 個條目，刪除了原有的咽喉痛，增加了咳痰、咯血、胸悶、和體重下降4個條目，計分方法同安德森癥狀評估量表。修訂版肺癌模塊與核心量表結(jié)合測Cronbach′s α系數(shù)為0.925，內(nèi)容效度為0.944。探索性因子分析后得到2個公因子,方差累積貢獻(xiàn)率為63.933%,各條目的因子負(fù)荷均大于0.40，表示結(jié)構(gòu)效度較好；此外，修訂版肺癌模塊與簡易生活質(zhì)量評價量表SF-12相關(guān)系數(shù)r為-0.439,表示有較好的校標(biāo)效度。

與EORTC QLQ-LC13和FACT-L不同的是，前兩者是基于健康相關(guān)生活質(zhì)量的框架發(fā)展而來，盡管包含癥狀評估，但其本質(zhì)是測量患者的生活質(zhì)量，而MDASI-LC主要基于癥狀，是真正的癥狀評估工具。

2.5肺癌患者術(shù)后癥狀評估量表 該量表由我國華西醫(yī)院車國衛(wèi)[25]團(tuán)隊(duì)于2017年提出，該量表提出了肺癌特異性的8個癥狀，包括咳嗽、疼痛、氣促、疲勞、虛汗、便秘、咽喉疼痛及失眠。量表分為2部分，第1部分是8個癥狀的影響因素，第2部分是8個癥狀的嚴(yán)重程度，用數(shù)字評分法0～10分表示，0分表示沒有癥狀，10分表示疼痛程度十分強(qiáng)烈。與上述量表不同的是，該量表聚焦肺癌圍術(shù)期患者，在此類患者基礎(chǔ)上完成了開發(fā)和驗(yàn)證，更關(guān)注術(shù)后急性期癥狀。通過對8家醫(yī)院383名肺癌患者的調(diào)查，展現(xiàn)了良好的信效度：Cronbach′s α系數(shù)是0.888，內(nèi)容效度CVI為 0.900，結(jié)構(gòu)效度評價中兩個公因子的方差累積貢獻(xiàn)率為47.70% 和 57.46%。但由于開發(fā)時間較短，該量表并未得到廣泛地應(yīng)用，目前未見更詳盡的報道。不過隨著早期肺癌手術(shù)的增多，對這類人群生活質(zhì)量的關(guān)注也將越來越多，該量表對于評估這類人群的癥狀，預(yù)測生活質(zhì)量有著重要意義。

2.6患者報告的結(jié)果測量信息系統(tǒng) 21世紀(jì)以來，研究者們逐漸意識到由于以往工具的多樣性和差異性，不同研究的結(jié)果分析十分混亂，需要一套規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)的工具?；诖?，美國國立衛(wèi)生研究院在2004年開發(fā)了患者報告的結(jié)果測量信息系統(tǒng)(Patient-reported outcomes measurement information system，PROMIS)。用于評估與7種健康狀況相關(guān)的癥狀和知覺：這7中健康狀況包括身體機(jī)能，疼痛和影響，疲勞，睡眠障礙，情緒健康，包括抑郁，焦慮和參與社會角色的能力。它使用了定性和定量的混合方法，并使用了項(xiàng)目反應(yīng)理論(Item response theory,IRT)校準(zhǔn)的項(xiàng)目庫，可用于評估不同慢性病患者(包括腫瘤患者)和普通人群的評估，使得不同疾病狀態(tài)和人群間的數(shù)據(jù)具有可比性。此外，與傳統(tǒng)統(tǒng)一的PRO工具相比，PROMIS使用了計算機(jī)自適應(yīng)測試軟件CAT，能對被測量者進(jìn)行水平測試并依據(jù)其水平高低匹配相同能級的測試條目，這樣不僅對被測試者更加友好方便，提升了其準(zhǔn)確度和配合度，同時也節(jié)省了整體測試時間。

基于PROMIS的以上特點(diǎn)，目前醫(yī)學(xué)技術(shù)政策中心已經(jīng)將其推薦為癌癥臨床研究首選的PRO之一，在自我報告結(jié)局的相關(guān)研究中也得到了廣泛應(yīng)用，在肺癌研究領(lǐng)域也得到了傳播。如Khullar等[26]在美國進(jìn)行一項(xiàng)預(yù)實(shí)驗(yàn)研究，將肺癌術(shù)后患者自我報告結(jié)局嵌入胸外科醫(yī)師學(xué)會數(shù)據(jù)庫，探索其效果和可行性。他們采用平板電腦對數(shù)據(jù)進(jìn)行收集，主要觀察了108名患者術(shù)后6個月內(nèi)自我報告結(jié)局指標(biāo)的變化，結(jié)果表明肺癌術(shù)后患者在術(shù)后1個月時疼痛，疲勞和睡眠障礙顯著增加，身體機(jī)能下降，到6個月時則基本恢復(fù)到基線水平。該研究也表明將PROMIS整合到電子健康系統(tǒng)是可行的，它可以較好地對患者的癥狀和功能進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。

值得一提的是，雖然前期已有大量研究證實(shí)了該工具在某一特定人群中的良好的信效度和可重復(fù)性，但目前暫未有研究驗(yàn)證該系統(tǒng)在肺癌患者人群中的信效度。此外正如上述描述，PROMIS適用于全人群的測量，這意味著PROMIS并非肺癌患者特異性癥狀的評估工具，對于希望關(guān)注到特異性癥狀的研究，還需要結(jié)合某一特異性工具。

3 PRO在肺癌患者管理中的應(yīng)用

3.1PRO用于肺癌患者疾病進(jìn)展的監(jiān)測 PRO最常用于肺癌患者的癥狀監(jiān)測中。Fagundes等[27]使用MD安德森癥狀清單調(diào)查了60 例I期或II期非小細(xì)胞肺癌患者從術(shù)前到術(shù)后3個月的多種癥狀，發(fā)現(xiàn)術(shù)后最嚴(yán)重的癥狀是疲勞，疼痛，呼吸急促，睡眠不安和嗜睡，但在術(shù)后第3個月末，以上癥狀均恢復(fù)至術(shù)前水平。Trine等[28]采用EORTC QLQ -C30和QLQ -LC13 對375名原發(fā)性肺癌患者調(diào)查結(jié)果指出，患者在術(shù)后5個月內(nèi)一直持續(xù)且程度較重的癥狀是咳嗽和睡眠困難，而其他癥狀(疼痛、呼吸急促、焦慮)在術(shù)后1個月后會明顯緩解。Lowery等[29]對術(shù)后1-6年的早期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)長期幸存者完成了5種特定癥狀(疼痛，疲勞，呼吸困難，抑郁和焦慮)的縱向調(diào)查，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)幸存者(79.8%)有一定程度的癥狀負(fù)擔(dān)，其中30.6%的人報告一種臨床上明顯的癥狀，27.9%的人報告兩種癥狀，21.3%的人報告三種或更多癥狀。Shi Q等[30]將PRO與肺癌患者術(shù)后臨床結(jié)局(并發(fā)癥風(fēng)險、住院時間)相結(jié)合，用MD安德森癥狀量表評估患者術(shù)后功能恢復(fù)情況。結(jié)果表明患者在術(shù)后第3天時的功能受損最嚴(yán)重，后期有慢慢恢復(fù)至基線水平，而重復(fù)測量MDASI有利于識別患者手術(shù)后的功能恢復(fù)情況。

此外，PRO也是患者治療期間的健康相關(guān)生活質(zhì)量和存活率的重要評估方法，用于預(yù)測患者生存。D.E. Ediebah[31]采用EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13 對391名晚期非小細(xì)胞肺癌患者在基線以及每個化療周期后的健康相關(guān)生活質(zhì)量。結(jié)果表明患者基線時疼痛和吞咽困難每增加10分，患者死亡風(fēng)險分別增加11%和12%；而當(dāng)基線時的身體功能每提高10分，患者的死亡風(fēng)險將降低7%。Fiteni等[32]的研究中用EORTC QLQ -C30調(diào)查了451例高齡(70-89歲)肺癌患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量與總體生存質(zhì)量的關(guān)系。結(jié)果表明總體健康狀況維度評分與良好的總體生存相關(guān)，在生活質(zhì)量低、中、高危風(fēng)險組，患者的總體生存時間中位數(shù)分別為14.5、8.2和5.3個月(P<0.000 1)。

3.2PRO用于評估臨床治療效果 腫瘤治療效果的評估主要依賴總生存期和一些臨床實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)等指標(biāo)。但近年來，PRO逐步被應(yīng)用。PRO評估的使用將使人們更好地了解各項(xiàng)治療對患者預(yù)后的影響。Barlesi F[33]等研究者使用EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-LC13問卷調(diào)查接受免疫治療的肺癌患者，以了解免疫治療引起的常見癥狀或毒性反應(yīng)。在該研究中，他指出基于PRO的疾病調(diào)查表發(fā)現(xiàn)了部分與治療相關(guān)的癥狀。因此，有報告[34]指出在將來的癌癥免疫治療研究中，應(yīng)將PRO評估視為免疫治療效果的標(biāo)準(zhǔn)評估工具，同時開發(fā)更特異性的工具[35]。

3.3PRO用于指導(dǎo)改善患者的診療 通過個體化隨訪策略，及早發(fā)現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)并進(jìn)行癥狀管理，可以改善生活質(zhì)量和總體生存率。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究[36]常規(guī)收集PRO對肺癌患者的影響。與常規(guī)護(hù)理相比，PRO作為干預(yù)措施，在癥狀嚴(yán)重或惡化時使用想醫(yī)師發(fā)送電子郵件預(yù)警。隨之立即采取行動，如更換藥物或轉(zhuǎn)診等。結(jié)果表明基于PRO的癥狀監(jiān)測干預(yù)可以增強(qiáng)醫(yī)師的意識，將其重點(diǎn)更多地轉(zhuǎn)移到患者的需求上，從而更好地控制癥狀。此外，另一項(xiàng)關(guān)于肺癌晚期化療患者的研究[37]也指出，系統(tǒng)應(yīng)用PRO進(jìn)行癥狀監(jiān)測能提高患者的生存率，相比被動監(jiān)測，PRO主動監(jiān)測癥狀的患者生存時間延長了5.2月(P<0.05)。

4 小結(jié)與展望

隨著“以患者為中心”理念的不斷深入，基于PRO的測量研究持續(xù)增多，證實(shí)了PRO在患者醫(yī)療保健管理中發(fā)揮著重要作用。但值得注意的是，目前研究存在著質(zhì)量參差不齊，結(jié)局報告不一致的問題。我國目前基于PRO的肺癌患者管理還處于探索層面，層次低，范圍小，多數(shù)研究停留在調(diào)查患者的生活質(zhì)量或癥狀層面，缺乏進(jìn)一步的研究。如依據(jù)PRO指導(dǎo)干預(yù)、建立基于PRO的健康信息庫等，且目前基于PRO的數(shù)據(jù)量小，尚未形成適宜規(guī)模以指導(dǎo)干預(yù)。要在常規(guī)臨床環(huán)境中實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量的PRO數(shù)據(jù)收集和使用并不容易，需要很多其他的資源，例如教育培訓(xùn)，制定PRO的詳細(xì)患者管理計劃，同時評估成本，時間，所需人員，適用范圍等。因此,在今后的研究中，既要重視PRO的必要性，同時應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)對PRO測量的相關(guān)培訓(xùn)，提升研究質(zhì)量及深度。

此外，隨著信息化的不斷發(fā)展與進(jìn)步，基于網(wǎng)絡(luò)平臺的PROMIS是以其高效性和簡潔性獲得了國外研究者們的重視和青睞。因?yàn)樗喕藬?shù)據(jù)收集和管理流程，使大規(guī)模的數(shù)據(jù)收集成為可能，但我國目前卻極少開展相似研究。因此，我國也可以借鑒國外研究經(jīng)驗(yàn)與成果，形成中國肺癌患者的自我報告結(jié)局測量信息系統(tǒng)。