劉云霄，王玉柳明，王貴玉

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院結(jié)直腸腫瘤外科 黑龍江哈爾濱 150081

C-反應蛋白（CRP）是一種急性期蛋白，與IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子α等細胞因子在肝臟合成。CRP還可產(chǎn)生炎性細胞因子和趨化因子，促進腫瘤進展[1]。CRP是應用最廣泛的炎癥指標，已被證明是結(jié)直腸癌患者生存預后的獨立預測因子[2]。白蛋白是人體內(nèi)含量最豐富的血漿蛋白，是常用的評價營養(yǎng)狀態(tài)的指標，也參與炎性反應[3]。白蛋白生成受抑引起的低蛋白血癥會導致細胞因子如IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子的激活。CRP與血清白蛋白比值（C-reac?tive protein to albumin ratio，CAR）是一個將機體炎性反應和營養(yǎng)狀況相結(jié)合的新型炎癥指標，被廣泛應用于肝癌、非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌中以預測預后[4-9]。本文通過查閱文獻，就CAR在結(jié)直腸癌中的應用進展綜述如下。

1 CAR在預測結(jié)直腸癌進展和預后中的應用

CAR可用于預測結(jié)直腸癌的進展和預后。一項納入了3 431例患者的Meta分析顯示術(shù)前CAR升高的結(jié)直腸癌患者的總生存期（OS）、無病生存期（DFS）、無復發(fā)生存期（RFS）均較差[3]。于帆等[5]的研究也發(fā)現(xiàn)高CAR組與低CAR組的OS、DFS和RFS比較差異均有統(tǒng)計學意義，但無進展生存期（PFS）比較差異無統(tǒng)計學意義。曲卓慧等[6]對接受手術(shù)的64例晚期結(jié)直腸癌患者進行了為期2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)死亡組患者的術(shù)前CAR平均值較存活組高。CAR、CRP、白蛋白的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.889、0.725、0.716，因此認為將CAR用于手術(shù)后的晚期結(jié)直腸癌患者生存率的預測較單獨使用CRP、白蛋白更有價值。

中性粒細胞/淋巴細胞比率（NLR）、格拉斯哥預后評分（GPS）和改良GPS（mGPS）亦是預測結(jié)直腸癌預后的指標。既往研究表明CAR可以彌補NLR、GPS、mGPS指標的不足，當CAR與其結(jié)合時比單獨使用其中某個指標有更高的預測價值[4-5,7]。陳英英等[10]探討了術(shù)前CAR與結(jié)直腸癌患者預后的關系，并與GPS和NLR進行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ROC曲線的AUC分別為0.656、0.550和0.642，CAR的AUC較GPS和NLR的大，因此推測CAR有更高的預測價值。Ishizuka等[4]的研究也得出了相似結(jié)論。因此我們推斷CAR可以彌補NLR、GPS指標的不足。更有研究證明聯(lián)合使用CAR和mGPS這兩個指標會有更優(yōu)的預測效能，一項納入了705例接受結(jié)直腸癌根治性手術(shù)患者的回顧性研究結(jié)果顯示，術(shù)前高CAR組的RFS和腫瘤特異性生存期（CSS）明顯短于低CAR組（CAR臨界值為0.027、敏感度65.8%、特異度50.9%）。即使在僅限于mGPS評分為0分的患者的亞組分析中，高CAR組的RFS和CSS也明顯短于低CAR組[11]，CAR可能比mGPS更能準確地預測患者預后，并可能發(fā)現(xiàn)更多潛在預后不良的患者。另外，Son等[7]統(tǒng)計了接受結(jié)直腸癌手術(shù)患者術(shù)后1個月內(nèi)的mGPS和CAR來預測患者的預后也得出相似結(jié)論。

綜上所述，CAR對結(jié)直腸癌預后的預測價值高于單獨使用CRP和白蛋白，并且CAR對于現(xiàn)有的預后預測指標有補充作用。CAR可能是結(jié)直腸癌進展和預后的獨立影響因素。但由于CAR臨界值不確定，可能隨研究人群不同而變化，因此難以提出有效的臨界值用于臨床規(guī)范，限制了其推廣應用。

2 CAR在預測結(jié)直腸癌手術(shù)后并發(fā)癥中的應用

結(jié)直腸癌手術(shù)可導致機體釋放多種炎性因子，進而激活白細胞，導致機體出現(xiàn)炎性反應。CAR可以預測術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。許曉蕾等[12]研究表明CAR是術(shù)后早期并發(fā)癥的獨立預測因子，ROC曲線分析結(jié)果顯示，術(shù)后CAR（臨界值為2.29）對術(shù)后早期并發(fā)癥的預測能力略高于CRP，高CAR組較低CAR組并發(fā)癥發(fā)生率明顯增高，術(shù)后中位住院時間更長。一項納入了359例結(jié)直腸癌術(shù)后患者的回顧性研究證實了術(shù)后CAR預測術(shù)后并發(fā)癥的準確性優(yōu)于CRP，ROC曲線分析結(jié)果顯示術(shù)后第3天CAR的AUC為0.779，敏感度為74.8%，特異度為69.5%，臨界值為2.2，而術(shù)后第3天CRP的AUC為0.756，靈敏度為69.8%，特異度為72.3%，臨界值為85.1。因此，有研究認為在接受結(jié)直腸癌根治術(shù)的患者中，術(shù)后第3天的CAR是一個比CRP更好的預測并發(fā)癥的指標[13]。

在結(jié)直腸癌手術(shù)后諸多并發(fā)癥中，吻合口漏（anastomotic leakage，AL）是最嚴重的并發(fā)癥之一，是造成手術(shù)后患者死亡的主要原因[14]。因此，在圍手術(shù)期有效識別發(fā)生AL的危險因素至關重要。許國璽等[15]發(fā)現(xiàn)術(shù)后高CAR可輔助早期診斷結(jié)直腸癌患者術(shù)后AL，ROC曲線分析結(jié)果顯示，術(shù)后第3天的AUC為0.905，CAR最佳臨界值為2.3，靈敏度為79.23%，特異度為87.45%，高CAR組與低CAR組之間AL發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義。一項納入了1 068例老年結(jié)直腸癌患者的回顧性研究中，術(shù)后81例患者發(fā)生AL，發(fā)生率為7.6%。術(shù)前CAR可有效預測AL（AUC為0.758，CAR最佳臨界值為2.44，敏感度為61.09%，特異度為80.25%），且多因素分析結(jié)果顯示術(shù)前高CAR是發(fā)生AL的獨立危險因素[16]。

綜上所述，CAR可預測并發(fā)癥的發(fā)生，有助于指導臨床醫(yī)師早期采取干預措施。

3 CAR在預測術(shù)前輔助放化療（adjuvant chemoradiotherapy，CRT）和術(shù)后輔助化療（adjuvant chemotherapy，AC）效果中的應用

手術(shù)切除是結(jié)直腸癌患者主要的治療方法，而針對局部晚期直腸癌患者首選的治療方法為術(shù)前CRT和全直腸系膜切除術(shù)（TME）。臨床研究表明，術(shù)前CRT可提高保肛率，降低腫瘤分期和局部復發(fā)率[17-19]。Ide等[20]探討了CAR在接受術(shù)前CRT的直腸癌患者中的臨床意義。結(jié)果顯示CAR與性別、腫瘤侵襲、腫瘤復發(fā)、血清癌胚抗原水平、mGPS顯著相關。CAR升高是接受術(shù)前CRT患者術(shù)后OS和DFS的獨立影響因素。在病理TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期[ypN（-）]和低mGPS評分的患者中，CAR升高也預示著較差的OS和DFS。因此認為CAR是接受術(shù)前CRT治療的直腸癌患者生存和復發(fā)的一個有前景的預測指標。

術(shù)后AC已成為結(jié)直腸癌患者重要的輔助治療手段，CSCO指南提出高危Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)直腸癌均應該接受術(shù)后AC，其可有效降低局部復發(fā)率[21]，但是由于個體差異，部分患者會出現(xiàn)耐藥的情況，從而影響患者的預后[22]。因此，尋找能夠評估結(jié)直腸癌患者術(shù)后AC遠期療效及預后的指標具有重要的意義。Matsuoka等[23]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后CAR與Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的不良預后密切相關，是決定是否應該予以AC的有用指標，而且術(shù)后CAR也是術(shù)后復發(fā)的重要預測因子。付翼等[24]探討了AC前后CAR對結(jié)直腸癌預后的預測價值。結(jié)果顯示化療前（HR＝2.853，95%CI為2.021～4.029，P<0.001）和化療后（HR＝2.165，95%CI為1.890～2.565，P<0.001）CAR均高是影響結(jié)直腸癌預后的獨立危險因素。此外，CAR對于晚期結(jié)直腸癌患者化療效果及不良反應的預測也有幫助。一項來自日本的回顧性研究分析了40例應用氟尿嘧啶/胸腺嘧啶核苷磷酸化酶抑制劑（FTD/TPI）作為化療方案的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者臨床資料，根據(jù)ROC曲線分析（CAR最佳臨界值為0.122），低CAR組的疾病控制率（DCR）高于高CAR組，DFS和OS明顯長于高CAR組。然而，兩組在3級或3級以上不良事件的發(fā)生率、相對劑量強度或停止化療率方面比較差異均無統(tǒng)計學意義，CAR可能是預測采用FTD/TPI作為mCRC患者化療結(jié)局的有用指標[25]。

術(shù)后AC可以改善Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的預后[26-28]。但AC后可能會出現(xiàn)一系列的不良反應。中性粒細胞減少、腹瀉和嘔吐是最常見的3級或3級以上不良事件[29]。Tominaga等[30]分析了CAR對CRC中AC不良反應的預測價值。結(jié)果顯示CAR≥0.1（HR=7.06，95%CI為2.51～19.88，P<0.01）是AC嚴重不良反應的重要影響因素。研究還將CAR和GPS、PLR、NLR等炎癥指標做了比較，CAR具有最大的AUC（0.79）。由此認為CAR是結(jié)直腸癌患者AC后出現(xiàn)3或3級以上不良事件的一種新的、有前景的炎癥指標。

綜上所述，CAR是結(jié)直腸癌患者接受術(shù)前CRT、術(shù)后AC遠期預后的重要預測因子。高CAR的患者的遠期療效較差，往往也提示著患者化療后可能出現(xiàn)不良反應，有助于臨床醫(yī)師提前對化療患者予以干預措施，預防不良事件的發(fā)生。

4 小結(jié)與展望

CAR是一個將機體炎性反應和營養(yǎng)狀況相結(jié)合的新型炎癥指標。其在預測結(jié)直腸癌進展與預后、術(shù)后并發(fā)癥方面均發(fā)揮了積極的作用。此外，CAR在預測術(shù)前CRT、術(shù)后AC的療效及不良反應發(fā)生情況方面也發(fā)揮了一定作用。CAR對于監(jiān)測結(jié)直腸癌患者的整體預后有重要的意義，有助于指導臨床醫(yī)師早期采取干預措施。CAR相關的結(jié)直腸癌的基礎發(fā)生機制尚需進一步研究，高CAR的臨界值尚未統(tǒng)一，還需要后續(xù)多中心的前瞻性研究進一步探索。

利益沖突聲明 全體作者均聲明不存在與本文相關的利益沖突。