評論者：俞旻皓（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胃腸外科，上海，200127；E-mail：fishmean?good@163.com）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2021.06.024

［文獻(xiàn)來源］KANEMITSU Y,SHIMIZU Y,MIZUSAWA J,et al.Hepatectomy followed by mFOLFOX6 versus hepatectomy alone for liver-only metastatic colorectal cancer(JCOG0603):a phase Ⅱ or Ⅲ randomized controlled trial[J].J Clin Oncol,2021,39(34):3789-3799.

研究目的：目前，僅肝轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（LM-CRC）患者肝切除術(shù)后是否需行輔助化療仍頗受爭議。本研究的目的是通過隨機(jī)對照研究探討肝切除術(shù)后聯(lián)合mFOLFOX6輔助化療治療LM-CRC的效果是否優(yōu)于單獨(dú)肝切除術(shù)。

研究對象和研究方法：在這項(xiàng)Ⅱ期或Ⅲ期隨機(jī)對照研究（JCOG0603）中，年齡在20～75歲、確診為LM-CRC且肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量不限的患者被隨機(jī)分配至單獨(dú)肝切除術(shù)或肝切除術(shù)后聯(lián)合12個療程的mFOLFOX6輔助化療組。在意向治療分析中，Ⅲ期試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是無病生存期（DFS）。

結(jié)果：2007年3月至2019年1月期間，共300例患者被隨機(jī)分配至單獨(dú)肝切除術(shù)組（149例）或肝切除術(shù)后聯(lián)合mFOLFOX6輔助化療組（151例）。在Ⅲ期試驗(yàn)的第三次中期分析時，中位隨訪時間為53.6個月，因肝切除術(shù)后聯(lián)合mFOLFOX6輔助化療的DFS明顯更長，試驗(yàn)被提前終止。中位隨訪時間為59.2個月時，單獨(dú)肝切除術(shù)組的5年DFS為38.7%（95%CI為30.4～46.8），肝切除術(shù)后聯(lián)合mFOLFOX6輔助化療組的5年DFS為49.8%（95%CI：41.0～58.0）（風(fēng)險比=0.67，95%CI為0.50～0.92，單側(cè)P=0.006）。然而，單獨(dú)肝切除術(shù)組的5年總生存率（OS）為83.1%（95%CI：74.9～88.9），肝切除術(shù)后聯(lián)合mFOLFOX6輔助化療組的5年OS為71.2%（95%CI：61.7～78.8）。在肝切除術(shù)后聯(lián)合mFOLFOX6輔助化療組中，最常見的3級或更高級別的嚴(yán)重不良事件（AE）是中性粒細(xì)胞減少（50%的患者），其次是感覺神經(jīng)病變（10%的患者）和過敏反應(yīng)（4%的患者），還有1例患者在3個療程的mFOLFOX6治療后不明原因死亡。

結(jié)論：對于LM-CRC患者，DFS與OS并無相關(guān)性，肝切除術(shù)后聯(lián)合mFOLFOX6輔助化療治療可改善患者的DFS，但目前尚不清楚是否能改善OS。

【評論】這是一個非常有趣的結(jié)果！在這項(xiàng)首次評估肝切除術(shù)后聯(lián)合mFOLFOX6輔助化療治療LMCRC是否獲益的隨機(jī)對照研究中，術(shù)后聯(lián)合mFOLFOX6輔助化療可延長患者的DFS，但OS卻沒有獲益。究其原因可能有以下幾個方面：（1）肝切除術(shù)后聯(lián)合mFOLFOX6輔助化療組患者可能由于化療藥物的毒性而造成肝竇阻塞或是脂肪性肝炎，產(chǎn)生肝實(shí)質(zhì)的損害。這些損害可能在影像學(xué)上對復(fù)發(fā)病灶的判斷造成影響[1-2]，從而延誤診治。（2）當(dāng)肝切除術(shù)后聯(lián)合mFOLFOX6輔助化療組患者首次復(fù)發(fā)時，肝實(shí)質(zhì)的損害可能導(dǎo)致患者無法耐受再次手術(shù)，此時單獨(dú)肝切除術(shù)組有機(jī)會獲得更高的再手術(shù)率，從而有更高的OS；同時，這些再手術(shù)患者術(shù)后化療暴露的概率更高，也可能進(jìn)一步提高了OS。（3）肝切除術(shù)后聯(lián)合mFOLFOX6輔助化療組中AE更嚴(yán)重，患者依從性較差，難以完成后續(xù)治療，可能降低了OS。（4）輔助化療可能消除了化療敏感或惡性程度較低的腫瘤細(xì)胞，但在剩余的微轉(zhuǎn)移灶中誘發(fā)了耐藥腫瘤細(xì)胞的出現(xiàn)[3]，由此，化療暴露反而對OS造成了負(fù)面影響[4]。

癌癥治療的目的是延長OS或改善生活質(zhì)量（QOL）。在這方面，OS是一個硬性終點(diǎn)，且傳統(tǒng)上一直是臨床研究的主要終點(diǎn)。然而，最近不少研究采用DFS或PFS作為主要終點(diǎn)以縮短研究周期。就以該研究來說，聯(lián)合輔助化療組存在更多AEs，包括骨髓抑制、神經(jīng)毒性或者過敏反應(yīng)，這些患者以QOL換取更高的DFS，卻無法獲得更好的OS，因此，該研究無法完整體現(xiàn)腫瘤學(xué)的獲益與否。

此外，該研究很少有患者的轉(zhuǎn)移灶≥4個，如同EORTC40983[5]，仍是針對低?；颊叩难芯?。但在臨床實(shí)踐中，我們發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期化療更能使那些高危的肝轉(zhuǎn)移患者獲益[6]。同樣，該研究因患者招募困難導(dǎo)致了漫長的入組時間，必然產(chǎn)生了更多的混雜因素，造成了結(jié)果偏倚。

影響LM-CRC患者OS的因素很多，除手術(shù)與輔助化療以外，腫瘤的分子生物學(xué)特性也影響OS，因此，我們需要對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行分層篩選，以制定個體化的精準(zhǔn)治療策略。