陳丹丹，唐琳

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶 400010)

0 引言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種慢性炎癥性的自身免疫性疾病。遺傳易感個體暴露于環(huán)境中觸發(fā)免疫反應(yīng)的激活，導(dǎo)致對自身抗原的耐受性喪失[1,2]。其特征是產(chǎn)生多種針對自身的抗體，這些抗體與自身抗原形成免疫復(fù)合物沉積在小血管引起血管炎，可導(dǎo)致不同器官系統(tǒng)的系統(tǒng)性炎癥，最終損傷組織和器官[3]。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，SLE患者的生存率有所提高。然而，一些并發(fā)癥仍影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。神經(jīng)精神性狼瘡(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, NPSLE)是SLE并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致SLE患者死亡和預(yù)后不良的重要原因[4]。NPSLE的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，缺乏特異的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)及組織病理，因此該疾病的診斷和治療仍然非常具有挑戰(zhàn)性。本文從NPSLE的臨床表現(xiàn)、生物學(xué)指標(biāo)、治療方面的進(jìn)展作一綜述如下。

1 臨床表現(xiàn)

1999年，美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR) 神經(jīng)精神性狼瘡命名特設(shè)委員會提出了19種NPSLE的臨床表現(xiàn)，涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[5]。最常見的表現(xiàn)是頭痛、情緒障礙、認(rèn)知功能障礙、癲癇、腦血管意外、精神病發(fā)作等[6]。另外還有ACR標(biāo)準(zhǔn)中未包括的癥狀，如可逆后部腦病綜合征、小纖維神經(jīng)病變。在將神經(jīng)精神癥狀歸因于NPSLE之前，必須排除感染、藥物引起的不良反應(yīng)、代謝異常、惡性腫瘤和酒精相關(guān)等情況。以下將表述幾種常見的NPSLE的臨床表現(xiàn)。

1.1 頭痛

SLE出現(xiàn)頭痛的概率從從24%到72%不等，其中以偏頭痛和緊張性頭痛最常見[7]。頭痛跟顱內(nèi)壓升高或腦膜炎癥相關(guān)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，大多數(shù)頭痛會隨著時間的推移而消失[7,8]。

1.2 情緒障礙

約20%的SLE患者可出現(xiàn)情緒障礙[9]。甚至部分患者可出現(xiàn)自殺、輕生的意念，所以臨床醫(yī)師應(yīng)該對SLE患者進(jìn)行常規(guī)的心理評估，盡早的發(fā)現(xiàn)，及時的干預(yù)。大部分患者在經(jīng)抗抑郁藥物和NPSLE特異性治療, 癥狀有所改善[10]。

1.3 認(rèn)知障礙

約17%-90%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者存在認(rèn)知障礙[11]。SLE發(fā)生認(rèn)知障礙的具體病理機(jī)制尚不清楚?？赡芘c自身免疫性脫髓鞘、抗磷脂抗體引起的微血管血栓形成相關(guān)[12,13]。臨床醫(yī)師可以通過自動神經(jīng)心理學(xué)評估指標(biāo)（automatedneuropsychological assessment metric, ANAM)軟件、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（montreal cognitiveassessment,MoCA)以及簡易精神狀態(tài)檢查表（standardized minimental status examination, SMMSE)對患者進(jìn)行認(rèn)知障礙的評估。

1.4 癲癇

約2%-11%的SLE患者發(fā)生過癲癇[14]，其中以全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作的形式最為常見[15]。癲癇的發(fā)作可能與微梗死、自身抗體有關(guān)[16]。有研究報道服用羥氯喹的SLE患者發(fā)生癲癇的風(fēng)險是下降的[9]。

1.5 腦血管意外

約4%-18%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者報道過腦血管意外[9]。最常見的表現(xiàn)是腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、蛛網(wǎng)膜下腔、顱內(nèi)出血、慢性多灶性缺血等[17]。有研究發(fā)現(xiàn)腦血管意外與抗磷脂抗體引起的高凝狀態(tài)、腦血管炎和非系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)風(fēng)險因素(如高血壓、糖尿病和血脂異常)相關(guān)[17]。

1.6 精神病

約3%-12%系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者患有精神病[9]。其發(fā)病機(jī)制可能與血清和腦脊液中存在抗核糖核P蛋白抗體和血清抗內(nèi)皮抗體有關(guān)[18,19]。但需鑒別可能是糖皮質(zhì)激素和免疫抑制治療引起的精神病，不是NPSLE的具體表現(xiàn)[20]。

2 生物學(xué)指標(biāo)

SLE的特點(diǎn)之一是產(chǎn)生多種針對自身的抗體。在NPSLE患者中發(fā)現(xiàn)大量自身抗體，在疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色。以下將詳細(xì)表述抗磷脂抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗N-甲基-D-天冬氨酸抗體如何促進(jìn)NPSLE的發(fā)生。

2.1 抗磷脂抗體

抗磷脂抗體（anti-phospholipid antibody aPL）主要包括抗心磷脂抗體（Anti-cardiolipin antibody, aCL）、抗 β2-糖蛋白 1抗體、狼瘡抗凝物（Lupus anticoagulant，LAC）等[21]。aPL能激活內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮功能障礙，使血腦屏障通透性增加，從而進(jìn)入顱內(nèi)[22]。一方面aPL與帶負(fù)電荷的陰離子磷脂結(jié)合形成復(fù)合物，激活促凝劑，引起血液凝固的級聯(lián)反應(yīng)，形成血栓，最終導(dǎo)致腦梗死[23]。同時aPL可引起小血管微血栓，進(jìn)一步破壞血腦屏障的完整性[24]。aPL除了通過血栓途徑致病，還可以直接與神經(jīng)元和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞結(jié)合，發(fā)揮致病作用[21]。aPL是NPSLE發(fā)生的主要危險因素之一，尤其與局灶性腦血管癥狀密切相關(guān)[25]。

2.2 抗核糖體P蛋白抗體

約46%的SLE患者血清中存在抗核糖體P蛋白抗體（Anti- ribosomal P protein antibody, anti-Rib-P）[26]。anti-Rib-P主要是識別核糖體大亞基上的P0、P1和P2三種磷酸蛋白[27]。在一項(xiàng)小鼠的研究中，anti-Rib-P識別海馬區(qū)、扣帶回和初級嗅皮層(梨形區(qū))中的神經(jīng)元[28]。anti-Rib-P與神經(jīng)元表面P抗原相互作用，引起鈣離子快速內(nèi)流導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡，導(dǎo)致記憶減退、情緒異常、嗅覺減弱[28-30]。在體外實(shí)驗(yàn)中，anti-Rib-P直接與人外周血單核細(xì)胞結(jié)合，誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤壞死因子。腫瘤壞死因子的釋放會促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部炎癥，導(dǎo)致血腦屏障損傷，anti-Rib-P進(jìn)入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成神經(jīng)元損傷[31]。有研究報道anti-Rib-P與彌漫性神經(jīng)精神性狼瘡患者預(yù)后不良顯著相關(guān)[32]。但有實(shí)驗(yàn)提出血清或腦脊液中anti-Rib-P滴度升高與NPSLE之間的可能臨床聯(lián)系仍有爭議[33]。所以需更多的研究得以證實(shí)。

2.3 抗N-甲基-D-天冬氨酸抗體

谷氨酸是大腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)之一。但其過度釋放會成為神經(jīng)毒素, 導(dǎo)致神經(jīng)元嚴(yán)重?fù)p傷[34]。其中N-甲基 -D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate receptor antibody，NMDA）受體是谷氨酸的一種離子通道受體。NMDA受體在突觸可塑性、突觸傳遞、興奮性神經(jīng)毒性具有重要作用，在學(xué)習(xí)和記憶中扮演著重要的角色[35]。anti-NMDA抗體大部分都是抗雙鏈DNA抗體。其中NR2是NMDA受體一種亞型。Anti-NR2抗體是與NMDA受體的NR2亞單位交叉反應(yīng)的抗DNA抗體的子集[36]。

有研究證明大腦中的內(nèi)皮細(xì)胞是表達(dá)NMDA受體，anti-NMDA抗體與NMDA受體結(jié)合，破壞血腦屏障的完整性[37,38]。有研究發(fā)現(xiàn)anti-NMDA抗體通過與具有活化突觸的神經(jīng)元結(jié)合來增加NMDAR的開放持續(xù)時間。在低濃度下，自身抗體誘導(dǎo)改變突觸傳遞的電生理變化；但在高濃度下，線粒體會發(fā)生不可逆的塌陷，其特點(diǎn)是內(nèi)膜通透性和腫脹增加，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和永久性神經(jīng)元組織損傷[39]。NMDA受體廣泛分布在大腦中，尤其集中于杏仁核和海馬區(qū)。這兩個大腦亞區(qū)分別與情緒和記憶有關(guān)。anti-NMDA抗體與NMDAR的結(jié)合，引起神經(jīng)元細(xì)胞損傷，這條通路可以為NPSLE患者出現(xiàn)情緒和記憶障礙做出解釋[40]。

抗NR2抗體也已被證實(shí)與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，通過信號通路上調(diào)粘附分子的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和趨化因子，引起內(nèi)皮細(xì)胞炎癥?？筃R2/dsDNA抗體與血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，可能以同樣的方式，引起內(nèi)皮細(xì)胞炎癥，破壞血腦屏障的完整性，促進(jìn)血清中的抗NR2抗體進(jìn)入腦脊液[41]?？筃R2抗體結(jié)合NR2，使得大量的鈣離子內(nèi)流、啟動下游信號級聯(lián)反應(yīng)、誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡。這模擬了谷氨酸的興奮毒性途徑。有研究表明抗NR2抗體與SLE的彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相關(guān)[42]。

3 治療方案

由于對NPSLE復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)認(rèn)識有限，也限制了靶向治療的發(fā)展。目前NPSLE的治療仍然是巨大的挑戰(zhàn)。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及其嚴(yán)重程度予以個體化治療策略。目前的治療方法包括使用針對SLE的免疫治療和根據(jù)臨床癥狀的輔助對癥治療。

3.1 甲潑尼龍沖擊療法

在嚴(yán)重的NPSLE患者，予以甲潑尼龍沖擊療法。即連續(xù)3天靜脈注射甲潑尼龍0.5-1g/d。后改為口服潑尼松(起始劑量為1mg/kg/d)[43]。對于輕至中度的NPSLE患者，根據(jù)疾病活動度，選擇合適的口服潑尼松劑量，維持在20mg/kg/d至1mg/Kg/d之間[44]。糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松、消化道潰瘍、感染等不良反應(yīng)。病程中需嚴(yán)密監(jiān)測激素的不良反應(yīng)。約10%的患者接受甲潑尼龍沖擊治療后，會出現(xiàn)急性的精神病和情緒障礙。癥狀通常在糖皮質(zhì)激素開始或劑量增加的8周內(nèi)出現(xiàn)。這使得NPSLE的診治進(jìn)一步復(fù)雜化。在大多數(shù)情況下通過減少劑量，癥狀可完全緩解，這有助于與NPSLE 鑒別[45]。

3.2 環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺是一種烷化劑，主要是干擾DNA的復(fù)制。在SLE患者中主要是予以間歇性靜脈給藥的方式[46]。有研究表明，環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療優(yōu)于單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素，能更好的控制NPSLE疾病活動，改善癥狀[47]。文獻(xiàn)報道環(huán)磷酰胺在治療嚴(yán)重的神經(jīng)精神性狼瘡患者取得良好的治療效果[48]。使用環(huán)磷酰胺后，患者的腦電圖有所改善、臨床癥狀緩解，還可以減少對潑尼松的需求[47,49]。臨床醫(yī)師在選擇環(huán)磷酰胺時，需同時考慮到系統(tǒng)性紅斑狼瘡的類型、系統(tǒng)性紅斑狼瘡累及的器官組織、患者的年齡、性別以及是否有懷孕的愿望[43]。

3.3 羥氯喹

羥氯喹是一種不良反應(yīng)較少的抗瘧藥，并且孕婦可以使用[50]。羥氯喹可能具有調(diào)節(jié)免疫、降脂和抗血小板作用，從而預(yù)防血栓栓塞事件[51]。羥氯喹在中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡中的預(yù)防作用已被提出，特別是在腦血管意外[52]。在抗磷脂抗體持續(xù)中-高滴度以及血栓形成的NPSLE患者，抗血小板治療是主要的治療方法之一[53]。阿司匹林和羥氯喹是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者預(yù)防血栓的保護(hù)因素[50]。有學(xué)者提出，即使在疾病活動度低的NPSLE也建議使用羥氯喹[44]。有研究報道，羥氯喹能改善血脂、預(yù)防糖尿病、降低aPL滴度、減少心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險，降低死亡率[54,55]。其他的前瞻性研究表明，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，羥氯喹能降低未來發(fā)生血栓事件概率[56]。使用羥氯喹可降低SLE患者發(fā)作癲癇的風(fēng)險。羥氯喹可作為SLE的維持療法，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，還可改善認(rèn)知功能障礙[50]。羥氯喹最常見的并發(fā)癥是視網(wǎng)膜毒性[57]，所以患者在使用前以及用藥期間，隨訪眼科檢查。

3.4 鞘內(nèi)注射：甲氨蝶呤+地塞米松

甲氨蝶呤是一種葉酸還原酶抑制劑，主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制，阻礙DNA合成[43]。地塞米松能降低T淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化、降低免疫球蛋白與受體結(jié)合的能力、抑制白介素的合成、最終減輕細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[58]。臨床上在治療NPSLE患者上予以鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤10mg+地塞米松10mg。這種給藥途徑可以解決藥物必須通過血腦屏障的問題并增加甲氨蝶呤和地塞米松在腦脊液中的藥物濃度[43]。并且地塞米松還可以減輕患者腦水腫情況。有研究表明，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤+地塞米松聯(lián)合甲潑尼龍沖擊療法，明顯的改善NPSLE患者腦脊液環(huán)境、降低細(xì)胞因子，控制臨床癥狀[59,60]。

3.5 丙種球蛋白

丙種球蛋白是來自于健康獻(xiàn)血者血液中的免疫球蛋白內(nèi)含有的大量抗體組成[61]。丙種球蛋白可以抑制自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞的功能和中和這些細(xì)胞產(chǎn)生的致病性自身抗體[62]。并且，丙種球蛋白可以在懷孕期間安全使用，沒有致畸風(fēng)險。丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素使用，還能有效降低患者感染的機(jī)率。丙種球蛋白可用于對常規(guī)免疫抑制無反應(yīng)的嚴(yán)重難治性NPSLE, 甚至可作為孕婦或癥狀危及生命并伴有感染時的首選藥物[43]。

3.6 血漿置換

血漿置換的基本原理是短時間快速去血液循環(huán)中的致病性自身抗體、免疫復(fù)合物和毒素[50]。能早期改善SLE器官受累、緩解神經(jīng)精神癥狀[43]。有研究表明，在接受反復(fù)血漿置換治療后病情好轉(zhuǎn)的SLE患者中，發(fā)現(xiàn)外周血CD4+CD25 high FoxP3+調(diào)節(jié)T細(xì)胞顯著升高。由此可推斷調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增加可能是SLE經(jīng)血漿置換后癥狀緩解的原因之一[63]。有研究認(rèn)為，血漿置換是去除自身抗體、免疫復(fù)合物，而免疫抑制是抑制新抗體的產(chǎn)生。血漿置換聯(lián)合免疫抑制療法，是治療嚴(yán)重的NPSLE的良好選擇[43]。

3.7 生物制劑

利妥昔單抗是一種針對B細(xì)胞特異性抗原CD20的嵌合單克隆抗體。利妥昔單抗通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用等機(jī)制實(shí)現(xiàn)B細(xì)胞耗竭。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中使用B細(xì)胞耗竭療法是基于B細(xì)胞通過與T細(xì)胞相互作用、分泌自身抗體、產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子等途徑在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制中起核心作用[43]。目前，利妥昔單抗被廣泛用作對標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制療法無反應(yīng)的活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的替代療法[64]。有研究報道利妥昔單抗在治療嚴(yán)重難治性NPSLE患者，能有效的改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累情況，取得良好的療效[65]。

3.8 輔助療法

根據(jù)NPSLE患者的神經(jīng)精神癥狀，予以抗驚厥、抗抑郁和抗精神病等藥物對癥治療，非甾體抗炎藥可以緩解NPSLE的偏頭痛。這些藥物的治療效果不能與伴隨的免疫調(diào)節(jié)治療分開[66]。因此，醫(yī)生可以根據(jù)伴隨的癥狀效果酌情使用這些治療方法。

4 結(jié)論與展望

NPSLE是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的疾病，目前其具體機(jī)制仍不清楚，仍需進(jìn)一步探索。臨床上多數(shù)為經(jīng)驗(yàn)性治療。NPSLE具有顯著的異質(zhì)性，需根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行個體化治療。目前有治療NPSLE的多種新型生物制劑正在進(jìn)行隨機(jī)的臨床試驗(yàn)。我們需要開展前瞻性、多中心的研究來提高對NPSLE的認(rèn)識。相信會有更好的治療策略，來改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。