蔣海博,田秉璋

(湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院(湖南省人民醫(yī)院)肝膽外科,長(zhǎng)沙 410005)

多原發(fā)惡性腫瘤(也稱多原發(fā)癌)是指同一患者的單個(gè)或多個(gè)器官、組織同時(shí)或先后發(fā)生兩種或兩種以上的原發(fā)惡性腫瘤?，F(xiàn)報(bào)道1 例同時(shí)性雙原發(fā)鼻咽癌合并肝癌病例,結(jié)合文獻(xiàn)就同時(shí)性鼻咽癌并肝細(xì)胞肝癌雙原發(fā)癌的臨床表現(xiàn)及診治過(guò)程進(jìn)行探討,為類似病例的臨床診治提供借鑒。

1 臨床病例

患者男性,48 歲,因“反復(fù)右側(cè)鼻腔出血20 天”于2020年3月9日入院?；颊?0 天前因感冒后出現(xiàn)右側(cè)鼻腔內(nèi)出血,約10 ml,可自行停止,未行特殊處理,后鼻出血反復(fù)發(fā)作,為求進(jìn)一步診療,前往湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院(湖南省人民醫(yī)院)耳鼻喉科就診,入院查體:雙鼻腔黏膜充血,雙下鼻甲稍肥大。既往有乙肝病史10 余年,規(guī)律服用恩替卡韋分散片0.5 mg/d 抗病毒治療。實(shí)驗(yàn)室檢查:EB 病毒核心抗原IgA,EB 病毒衣殼抗原IgA 抗體,EB 病毒Rta 蛋白IgG 抗體均為陽(yáng)性,乙肝五項(xiàng)提示表面抗原(HBsAg)、e 抗體(HBeAb)和核心抗體(HBcAb)陽(yáng)性,HBV-DNA＜“1.00E+02 IU/ml”,三大常規(guī)、肝腎功能、凝血功能,腫瘤標(biāo)志物等未見明顯異常。頸部B 超示:雙側(cè)頜下多個(gè)低回聲結(jié)節(jié),考慮異常淋巴結(jié)。頭頸部CT 示: 鼻咽后壁明顯增厚并強(qiáng)化,考慮鼻咽癌;雙側(cè)頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)考慮轉(zhuǎn)移可能。腹部CT 及MRI 顯示肝S8 占位(病灶含少量脂肪或出血),考慮肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)或血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤(圖1)。PET-CT 示:①鼻咽頂后壁及兩側(cè)壁增厚,病變累及后鼻孔,考慮鼻咽癌;雙側(cè)頸部、肝門區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié),考慮多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤;②肝右葉低密度灶,考慮肝細(xì)胞癌可能。完善相關(guān)檢查后考慮鼻咽癌合并肝癌可能性大,遂行鼻咽部腫塊及頸部淋巴結(jié)穿刺活檢,穿刺病理診斷: 左、右頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌(圖2)。因患者肝S8 占位影像學(xué)提示HCC 可能性大,但結(jié)合患者病史不能排除轉(zhuǎn)移灶的可能性,遂建議患者行肝腫塊穿刺活檢明確診斷,但患者拒絕。經(jīng)我院多學(xué)科綜合治療(multidisciplinary treatment,MDT)小組討論后,暫予吉西他濱+順鉑聯(lián)合卡瑞利珠單抗免疫治療方案治療鼻咽癌,同時(shí)覆蓋肝臟病灶。考慮鼻咽癌理類型為非角化型分化型鱗狀細(xì)胞癌,臨床分期為pT1N3MX,遂予以化療+免疫治療4 個(gè)周期后再聯(lián)合放療2 個(gè)周期?；颊呖偣残? 次系統(tǒng)治療后,病情穩(wěn)定,復(fù)查腹部MRI 肝S8 段腫塊明顯縮小(圖1),于2020年12月17日行腹腔鏡下肝S8 段切除術(shù),術(shù)中可見肝臟纖維化明顯,質(zhì)地較韌,超聲刀分離肝臟較困難,術(shù)后病理結(jié)果提示為肝細(xì)胞癌(圖2)。術(shù)后繼續(xù)予以抗病毒治療,隨訪至2021年8月,患者肝癌、鼻咽癌均未見明顯復(fù)發(fā)病灶。

2 討 論

多原發(fā)癌(multiple primary carcinoma,MPC)是指在同一個(gè)體的單個(gè)器官或不同器官同時(shí)或連續(xù)發(fā)生兩種或兩種以上類型的原發(fā)性惡性腫瘤。根據(jù)兩癌間隔時(shí)間,MPC 可以分為同時(shí)性MPC(兩癌間隔時(shí)間≤6 個(gè)月)和異時(shí)性MPC(兩癌間隔時(shí)間＞6 個(gè)月)。MPC 往往隱匿性發(fā)作,臨床癥狀不典型,且有異時(shí)癌表現(xiàn),可與原發(fā)癌轉(zhuǎn)移相混淆,因此臨床上易被忽略。

原發(fā)性肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率及死亡率居高不下。目前認(rèn)為原發(fā)性肝癌最主要的危險(xiǎn)因素之一是HBV 感染,HBV-DNA 的病毒載量越高,其發(fā)生肝癌的幾率越大,兩者幾乎成正相關(guān)。而鼻咽癌也是我國(guó)的高發(fā)惡性腫瘤之一,免疫學(xué)和生物化學(xué)研究證實(shí)EB 病毒與鼻咽癌關(guān)系密切。推測(cè)本例雙原發(fā)癌發(fā)病可能與病毒感染引起的基因變異有關(guān),因?yàn)楦伟┖捅茄拾┒紝儆诙嗷蚣膊?有明顯的家族聚集性,近期有研究發(fā)現(xiàn)了在肝癌中的lncRNA,在鼻咽癌患者中也存在高表達(dá),并與癌癥患者的不良預(yù)后相關(guān)。過(guò)表達(dá)的lncRNA 可促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[1]。也有可能與基因的變異,如circRNA、SNHG15 等異常表達(dá)[2-3]、CDH1 突變及WNT/β-catenin 信號(hào)激活[4]等相關(guān)。

圖1 腹部影像學(xué)檢查圖像( A.化療前CT 顯示肝S8 段腫塊;B.化療后MRI 顯示肝S8 段腫塊明顯減小;C.術(shù)后6 個(gè)月復(fù)查CT 未見復(fù)發(fā))

圖2 病理切片(HE 染色,×400 倍)(A.肝細(xì)胞性肝癌;B.鼻咽部非角化型(分化型)鱗狀細(xì)胞癌)

雙原發(fā)癌治療原則為盡量行病變部位根治性切除術(shù)[5],并根據(jù)腫瘤的生物學(xué)特征及患者的實(shí)際情況,輔以放化療、靶向治療、免疫治療等個(gè)體化綜合治療。在原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)中,FOXLOX4 是首選的化療方案[6],而肝癌的免疫治療在近幾年時(shí)間也取得了突破性進(jìn)展,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗IMbrave150 研究[7]是一項(xiàng)全球開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究,該研究顯示,與單用索拉非尼相比,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗用于晚期肝癌的一線治療,取得了總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期雙終點(diǎn)的陽(yáng)性結(jié)果。因此美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)已將此組合納入肝癌一線系統(tǒng)治療推薦。在本例的前期輔助治療中,因肝臟腫塊性質(zhì)不明確,故選用對(duì)鼻咽癌、肝癌兼具有適應(yīng)證的卡瑞利珠單抗以覆蓋肝臟病灶,患者行6 次輔助治療后,復(fù)查CT 可見肝臟S8 段腫塊明顯縮小,為肝癌的根治性切除降低了難度。

在本例患者的治療過(guò)程中,術(shù)前患者既往有乙肝病史,影像學(xué)提示肝占位,肝癌可能性大,但患者AFP 正常,合并鼻咽癌的臨床診斷,因此鼻咽癌合并肝轉(zhuǎn)移不能排除(術(shù)前患者拒絕行肝腫塊穿刺活檢)。鼻咽癌同時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移的患者化療后的客觀有效率(response rate,RR)為70.3%[8],患者先行系統(tǒng)性的輔助治療,控制微小的轉(zhuǎn)移病灶,為術(shù)后生存期的延長(zhǎng)提供保障,但同時(shí)輔助治療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇也至關(guān)重要。系統(tǒng)治療療程過(guò)短藥物尚未達(dá)到最大效果,起不到控制腫瘤進(jìn)展的作用;療程過(guò)長(zhǎng)又有可能造成腫瘤耐藥病情進(jìn)展,同時(shí)過(guò)長(zhǎng)的藥物使用也會(huì)對(duì)肝臟造成一定損傷,術(shù)后肝功能不全或者肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)涉及20 例轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的長(zhǎng)期無(wú)病生存期的回顧性研究顯示,大約需要4～6 個(gè)化療周期[9],因此應(yīng)在腫瘤進(jìn)展緩解的情況下盡早行肝腫瘤的手術(shù)治療。本例患者在6 次系統(tǒng)治療后,肝臟S8 段腫塊明顯縮小,減少了手術(shù)前的腫瘤負(fù)荷,提高了完全性切除的可能性,降低了術(shù)后復(fù)發(fā),有望延長(zhǎng)無(wú)瘤生存期。

一項(xiàng)以肝轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀的鼻咽癌患者的回顧性研究顯示,5 個(gè)獨(dú)立因素與預(yù)后有關(guān),包括預(yù)處理情況、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)水平、原發(fā)腫瘤放療、化療周期數(shù)和化療反應(yīng)。對(duì)于LDH＞245 IU/L、多器官轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移病灶＞3 個(gè)的患者[8],化療的完全反應(yīng)率(complete response,CR)或部分反應(yīng)率(partial response,PR)較低。LDH 是一種糖酵解酶,在厭氧條件下能可逆地催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸。在許多實(shí)體腫瘤(包括晚期鼻咽癌)中,LDH 水平的升高被認(rèn)為是一個(gè)負(fù)面的預(yù)后因素,并與腫瘤負(fù)荷大、腫瘤擴(kuò)展和轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[10-12]。血清LDH 水平兩倍于正常水平在局部疾病中很少見,但在肝轉(zhuǎn)移或多器官轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者中常見。本例患者肝腫塊切除術(shù)前LDH 為162 IU/L,處于正常范圍,但行輔助治療前未予檢測(cè),是本病例處理過(guò)程中的一大缺陷之處。若患者輔助治療前LDH 明顯升高,則提示LDH 或許能成為判斷輔助治療的效果及手術(shù)時(shí)機(jī)選擇的潛在指標(biāo);若患者輔助治療前LDH 正常,則或許能為原發(fā)病灶與轉(zhuǎn)移性病灶的鑒別診斷提供線索。這一點(diǎn)有待在今后的研究中進(jìn)一步明確。

多原發(fā)癌本身病情較為復(fù)雜,在治療上與轉(zhuǎn)移癌和復(fù)發(fā)癌完全不同,其治療方法是應(yīng)當(dāng)給予根治,有手術(shù)指征的應(yīng)盡早手術(shù)治療,療效與單發(fā)癌相似。但對(duì)于無(wú)法一次性根治的多原發(fā)癌,筆者認(rèn)為應(yīng)先予以全身系統(tǒng)治療,待腫瘤進(jìn)展穩(wěn)定后,再行手術(shù)切除。因此,術(shù)前應(yīng)予以穿刺活檢明確病理診斷,有針對(duì)性地選擇系統(tǒng)治療方案,密切關(guān)注腫瘤的發(fā)展變化,結(jié)合藥物客觀緩解率(objective response rate,ORR)合理地選擇手術(shù)時(shí)機(jī),這對(duì)于提高患者的預(yù)后和保證醫(yī)療安全均十分重要。