曹 潔，王雪琴

(1 南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南通 226001；2 江蘇省南通市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科)

2 型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)是由多基因遺傳和環(huán)境相互作用引起的復(fù)雜代謝性疾病，其主要發(fā)病機(jī)制是胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和胰島β 細(xì)胞功能缺陷。隨著生活水平的提高和生活方式的改變，T2D 的發(fā)病率呈全球上升趨勢，其慢性并發(fā)癥是致殘、致死的主要原因。國際糖尿病聯(lián)合會(huì)(International Diabetes Federation,IDF)指出到2045年，糖尿病患者的人數(shù)將從2017 年的4.25 億增加到6.29 億[1]。且《中國2 型糖尿病防治指南》數(shù)據(jù)[2]顯示，我國T2D 的患病率為10.4%，其中女性患病率為9.6%，男性患病率為11.1%。

成纖維細(xì)胞生長因子家族(fibroblast growth factors,FGFs)有22 個(gè)家族成員，根據(jù)同源序列和作用機(jī)制，可分為7 個(gè)亞家族。成纖維細(xì)胞生長因子23(fibroblast growth factor 23,FGF23)屬于FGF19/21/23亞家族，是一種主要由成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞產(chǎn)生的骨原性激素[3]。FGF23 主要通過與α-Klotho 和成纖維細(xì)胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)形成受體復(fù)合物，發(fā)揮調(diào)節(jié)鈣磷代謝、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)分泌、糖脂平衡以及骨轉(zhuǎn)化等生理作用。越來越多的研究[3-4]表明FGF23與T2D 及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。現(xiàn)就FGF23 與T2D 及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展予以綜述，以明確FGF23 在T2D 及其并發(fā)癥中發(fā)揮的重要作用。

1 FGF23 的分子生物學(xué)特征

1.1 FGF23 與FGFR FGF23 于2000 年被T.YAMASHITA 等[5]發(fā)現(xiàn)并命名。FGF23 基因位于12p13號染色體上，其相對分子質(zhì)量約為32 000，由251 個(gè)氨基酸組成。FGF23 的N 端具有FGFR 結(jié)合位點(diǎn)，C端具有Klotho 蛋白的結(jié)合位點(diǎn)[6]。FGF23 主要由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞合成，在骨骼中表達(dá)最高，其次表達(dá)于腦、肝臟、脾臟、胸腺、心臟、肺和肌肉等[7]。

FGFR 是酪氨酸激酶受體，其包含細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和分裂的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域[8]。大多數(shù)FGF 通過與作為輔助因子的硫酸肝素糖胺聚糖(heparin sulfate glycosaminoglycan,HSG)結(jié)合并激活細(xì)胞表面的FGFR 從而發(fā)揮生理功能。FGF19 亞家族成員作為循環(huán)激素，具有較低的肝素結(jié)合親和力，需要單程跨膜糖蛋白即α-Klotho 或β-Klotho 與FGFR 形成受體復(fù)合物，從而激活細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。C.DEGIROLAMO 等[9]證明α-Klotho 作為輔助因子，促進(jìn)FGF23 與FGFR1c、FGFR3c 以及FGFR4 結(jié)合，從而促進(jìn)FGF23 誘導(dǎo)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)磷酸化和激活早期生長反應(yīng)蛋白1(earlygrowthresponse-1,EGR1)的能力。FGF23 基因敲除小鼠與缺乏α-Klotho基因小鼠具有相同的表型，說明α-Klotho、FGF23 及其受體之間緊密相關(guān)[10]。α-Klotho 主要表達(dá)于腎臟、甲狀旁腺、睪丸和卵巢等，決定了FGF23 的組織特異性。

1.2 FGF23 的生理功能 FG23 調(diào)節(jié)磷酸鹽代謝。腎臟中α-Klotho 高表達(dá)，F(xiàn)GF23 與FGFR-α-Klotho共受體結(jié)合后，通過抑制SLC34A1 和SLC34A3 編碼的Ⅱa 型和Ⅱc 型磷酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodiumphosphate cotransporters,NaPis)的表達(dá)，降低腎小管中磷酸鹽的重吸收[4]。同時(shí)，通過抑制CYP27B1 及增強(qiáng)CYP24A1 的表達(dá)，降低血液中1,25 二羥基維生素D[1,25(OH)2D]的水平。由于1,25(OH)2D 可增強(qiáng)SLC34A2 在腸道中編碼的NaPi-Ⅱb 的表達(dá)，F(xiàn)GF23通過抑制1,25(OH)2D 的水平以及NaPi-Ⅱb 的表達(dá)來降低腸道磷酸鹽的重吸收。此外，F(xiàn)GF23 與其共受體結(jié)后亦可以增強(qiáng)鈉和鈣的重吸收，從而促進(jìn)高血壓的發(fā)生[11]。

FGF23 調(diào)節(jié)PTH 分泌。甲狀旁腺是表達(dá)α-Klotho的主要器官之一，F(xiàn)GF23 與FGFR-α-Klotho 受體復(fù)合物結(jié)合，可直接抑制PTH 的產(chǎn)生和分泌。研究[12]證明除了以α-Klotho 依賴性方式觸發(fā)FGF 信號傳導(dǎo)外，F(xiàn)GF23 亦可以在不存在α-Klotho 的情況下抑制PTH。此外，PTH 可以增強(qiáng)FGF23 的產(chǎn)生，1,25(OH)2D亦可以增強(qiáng)FGF23 的產(chǎn)生，而FGF23 表達(dá)增高能反饋性抑制PTH 及1,25(OH)2D 的表達(dá)水平，表明這些激素之間存在著多個(gè)負(fù)反饋環(huán)節(jié)，這些反饋途徑共同維持體內(nèi)磷酸鹽水平的平衡。

FGF23 調(diào)節(jié)糖脂代謝。C.STREICHER 等[13]通過小鼠模型證明FGF23 通過對腎臟1-α-羥化酶活性的抑制引起葡萄糖穩(wěn)態(tài)的變化。此外，L.B?R 等[14]發(fā)現(xiàn)胰島素可以抑制FGF23 的合成，這可能是由于胰島素誘導(dǎo)細(xì)胞吸收磷酸鹽，導(dǎo)致血漿磷酸鹽濃度降低，從而導(dǎo)致FGF23 水平下降。因此，IR 可能是T2D患者FGF23 水平升高的原因。然而，有些研究[15-18]發(fā)現(xiàn)FGF23 與T2D 之間的關(guān)聯(lián)存在爭議。因此，F(xiàn)GF23 對糖脂代謝的調(diào)節(jié)，尤其在T2D 患者中還有待進(jìn)一步探究。

FGF23 通過調(diào)節(jié)血磷、1,25(OH)2D、PTH 等骨代謝相關(guān)因子參與骨代謝的調(diào)節(jié)[19]。此外，最新研究[20]發(fā)現(xiàn)紅系祖細(xì)胞高度表達(dá)FGF23 和FGFR，表明紅系祖細(xì)胞既是FGF23 的來源，亦是FGF23 的靶細(xì)胞，且FGF23-FGFR 軸在抑制骨髓中的紅細(xì)胞生成中發(fā)揮潛在作用。

2 FGF23 與T2D

T2D 的發(fā)病機(jī)制主要為胰島β 細(xì)胞功能缺陷和IR。IR 又被稱為胰島素敏感性下降，是指各種原因引起的胰島素促進(jìn)組織對葡萄糖攝取和利用效率的下降，機(jī)體代償性的分泌過多胰島素來維持血糖的穩(wěn)定，進(jìn)而產(chǎn)生高胰島素血癥[21]。

FGF23 與IR 關(guān)系密切。M.WOJCIK 等[22]發(fā)現(xiàn)在單純肥胖伴有IR 的青少年中血清FGF23 水平低于單純肥胖不伴有IR 者，并且在單純性肥胖伴有IR的青少年中，F(xiàn)GF23 水平與胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMAIR)呈顯著負(fù)相關(guān)。然而，J.S.GARLAND 等[23]卻發(fā)現(xiàn)在慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)人群中HOMA-IR 水平較高的患者血清FGF23 水平較高。隨后L.J.HANKS 等[24]亦證明在社區(qū)居民中血清FGF23與IR 相關(guān)指標(biāo)(HOMA-IR、抵抗素)、炎癥指標(biāo)呈正相關(guān)，尤其在腎功能正常人群中。以上均表明FGF23與IR 之間關(guān)系密切，但尚有爭議。在T2D 患者體內(nèi)關(guān)于FGF23 的研究也有一定進(jìn)展。研究[25]發(fā)現(xiàn)有一級糖尿病家族史(first-degree family history of diabetes,FHD)的受試者血清FGF23 水平明顯高于無FHD 的受試者。曾有研究[15]報(bào)道非T2D 人群血清FGF23 水平高于T2D 病患者，且在所有受試者中FGF23 與葡萄糖呈負(fù)相關(guān)。S.R.URSEM 等[16]研究發(fā)現(xiàn)葡萄糖耐量受損人群在進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)期間血漿FGF23 水平下降。然而，P.WAHL 等[17]發(fā)現(xiàn)在CKD 人群中T2D 患者體內(nèi)FGF23、磷酸鹽、PTH 水平等均高于非T2D 患者，這可能是由于T2D 患者骨形成以及骨轉(zhuǎn)換過程受到抑制，鈣磷代謝紊亂所致。近期A.GATEVA 等[18]在對肥胖人群的研究中發(fā)現(xiàn)，糖耐量異常的肥胖人群中血清FGF23 水平顯著高于糖耐量正常的肥胖人群，并進(jìn)一步證明FGF23 升高可能與空腹血糖受損有關(guān)。A.NAKASHIMA 等[26]發(fā)現(xiàn)在T2D 患者體內(nèi)血清FGF23 與抵抗素(即一種在IR 中上調(diào)的脂肪因子)呈正相關(guān)，并且這種關(guān)聯(lián)可能是通過調(diào)節(jié)與Klotho 的結(jié)合，從而間接影響胰島素信號的傳導(dǎo)。

動(dòng)物模型也為FGF23 與IR 之間的關(guān)系及可能潛在機(jī)制提供了一定見解。在小鼠模型中，M.HESSE等[27]證明敲除FGF23 基因的小鼠血糖較正常小鼠偏低，同時(shí)外周胰島素敏感性顯著提高。L.B?R 等[14]發(fā)現(xiàn)胰島素缺乏會(huì)引起小鼠血清中FGF23 濃度增加，同時(shí)證明胰島素和胰島素樣生長因子1 可抑制FGF23 的合成，它們通過磷酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)/Akt 信號通路調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子叉頭盒蛋白O1，從而導(dǎo)致FGF23 基因下調(diào)。因此，F(xiàn)GF23與T2D 以及IR 之間的關(guān)系仍有一定爭議，仍需要大量研究來證明和探討兩者之間的關(guān)系和機(jī)制。

3 FGF23 與糖尿病并發(fā)癥

3.1 FGF23 與糖尿病大血管病變 糖尿病大血管病變是T2D 患者最常見的慢性并發(fā)癥，主要包括心血管、腦血管、下肢血管和周圍血管病變，是T2D 患者致殘、致死的主要原因。血管內(nèi)皮功能異常和動(dòng)脈粥樣硬化是大血管并發(fā)癥的共同特征[28]。

FGF23 與糖尿病大血管病變之間存在密切關(guān)聯(lián)。F.BISCETTI 等[29]發(fā)現(xiàn)T2D 伴頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄組患者血清FGF23 水平顯著高于T2D 組，并且FGF23水平為T2D 伴頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄組患者不穩(wěn)定斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外他們還證明在意大利人群中，T2D 伴周圍動(dòng)脈疾病患者血清FGF23 濃度顯著高于T2D 組，且FGF23 是周圍動(dòng)脈疾病的存在和嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30]。以上兩項(xiàng)研究中，F(xiàn)GF23 在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病中的潛在作用可以通過其參與復(fù)雜的血管鈣化過程來解釋，此外，骨保護(hù)素可能通過影響斑塊穩(wěn)定性來參與動(dòng)脈粥樣硬化。X.HE 等[31]納入401 例T2D 患者，發(fā)現(xiàn)血清FGF23 在T2D 合并下肢動(dòng)脈粥樣硬化患者中亦顯著升高，F(xiàn)GF23 水平升高是T2D 患者下肢動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且FGF23 水平與股骨內(nèi)膜中層厚度呈正相關(guān)，F(xiàn)GF23 對血管鈣化和內(nèi)皮功能障礙的影響在一定程度上解釋了FGF23 對動(dòng)脈粥樣硬化的影響。B.I.FREEDMAN 等[32]發(fā)現(xiàn)在非裔美國人-糖尿病心臟研究(AA-DHS)參與者中血清FGF23 水平與冠狀動(dòng)脈鈣化斑塊呈正相關(guān)，但與主動(dòng)脈、頸動(dòng)脈鈣化斑塊無明顯相關(guān)性，該研究支持FGF23 與血管鈣化之間的關(guān)系。此外，G.C.CHAN 等[33]發(fā)現(xiàn)在該研究人群中，血清FGF23 水平增高和載脂蛋白L1 基因型缺失與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和較高死亡率有關(guān)。近期S.M.H.YEUNG 等[34]證明在腎功能正?；蜉p度損害[估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)≥60 mL/min)]的T2D 患者中，血清FGF23 高水平與心血管事件發(fā)生以及死亡率增加有關(guān)，可能與FGF23 促進(jìn)IR 和炎癥有關(guān)。A.P.SILVA等[35]則發(fā)現(xiàn)在107 例糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)患者體內(nèi)FGF23 高水平也與心血管死亡率升高有關(guān)。

目前關(guān)于FGF23 引起大血管病變的相關(guān)機(jī)制雖尚不明確，但已有一定進(jìn)展。N.SILSWAL 等[36]在CKD 小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23 可能通過增加超氧化物水平，降低一氧化氮利用度從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。R.JIMBO 等[37]通過小鼠模型證明，F(xiàn)GF23 以Klotho依賴性方式作用于心血管系統(tǒng)，其通過ERK1/2 途徑促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，從而增強(qiáng)磷酸鹽所誘導(dǎo)的血管鈣化。同時(shí)，M.PI 等[38]發(fā)現(xiàn)FGF23 可加重小鼠模型中血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)所誘導(dǎo)的高血壓和左室肥厚，通過Ang Ⅱ激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)可能解釋了FGF23 升高與心血管疾病死亡率之間的關(guān)系。不過FGF23 對T2D 大血管病變的影響及其可能機(jī)制仍有待進(jìn)一步探究。

3.2 FGF23 與DN DN 是T2D 的主要微血管并發(fā)癥，是終末期腎衰竭的主要原因。DN 的主要表現(xiàn)是從早期腎小球高濾過開始，隨后是微量白蛋白尿到大量白蛋白尿的發(fā)展，最終腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,GFR)下降[39]。

近年來越來越多報(bào)道[40-41]證明，在DN 患者體內(nèi)FGF23 水平顯著上調(diào)，并且血清FGF23 水平升高是DN 的危險(xiǎn)因素，但仍有少數(shù)研究[42]不支持該觀點(diǎn)。S.M.TITAN 等[40]發(fā)現(xiàn)血清FGF23 與DN 伴有大量蛋白尿患者(蛋白尿＞500 mg/d)的CKD 進(jìn)展有關(guān)，且當(dāng)FGF23＞70 pg/mL 時(shí)，患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，F(xiàn)GF23 是DN 患者預(yù)后的重要獨(dú)立預(yù)測因子。A.INCI 等[41]證明在T2D 患者體內(nèi)血清FGF23 水平顯著高于正常對照，同時(shí)FGF23 水平與尿白蛋白肌酐比呈顯著正相關(guān)。以上兩項(xiàng)臨床研究均支持FGF23 與DN 進(jìn)展密切相關(guān)。此外，C.ZANCHI 等[43]通過DN 小鼠模型發(fā)現(xiàn)，隨著DN 進(jìn)展，小鼠腎臟FGF23 mRNA 表達(dá)水平增加，且FGF23 表達(dá)水平與蛋白尿、腎小球硬化和腎小管損傷等呈顯著正相關(guān)，且血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療后可抑制FGF23的表達(dá)并改善腎臟的損害。X.M.ZHANG 等[44]發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中FGF23 的C 末端(FGF23C-tail)作為FGF23 的競爭性抑制劑，可以通過減少炎癥和纖維化來改善DN。綜上，在DN 患者中，血管功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷及慢性炎癥均可能導(dǎo)致FGF23水平升高，相關(guān)機(jī)制尚不明確，還有待進(jìn)一步探究。然而有研究不支持上述觀點(diǎn)，S.E.NIELSEN 等[45]發(fā)現(xiàn)FGF23 與T2D 患者的eGFR 無明顯相關(guān)性，亦不能預(yù)測T2D 患者CKD 進(jìn)展程度。N.NOWAK 等[42]通過多變量Logistic 分析發(fā)現(xiàn)在T2D 患者體內(nèi)血清FGF23 水平與早期腎功能下降之間無關(guān)聯(lián)。

3.3 FGF23 與糖尿病足(diabetic foot,DF) DF 是指糖尿病患者的足部潰瘍、感染和深部組織破壞，與下肢不同程度的周圍血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)異常有關(guān)，約占所有糖尿病患者的15%[46]。DF 是糖尿病最嚴(yán)重和治療費(fèi)用最多的慢性并發(fā)癥之一，是糖尿病非外傷性截肢最主要的原因。

2019 年J.DONATE-CORREA 等[47]首次證明了FGF23 與DF 之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血清FGF23水平在DF 患者體內(nèi)顯著高于非DF 患者，且多因素Logistic回歸分析證明血清FGF23 的高水平與DF 發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

DF 患者體內(nèi)FGF23 升高與血管功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化血管損傷有關(guān)，此外，礦物質(zhì)代謝的改變也可能參與其中。FGF23 與DF 之間的關(guān)系以及可能的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

4 總結(jié)與展望

T2D 是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，以IR 和胰島β 細(xì)胞功能缺陷為主要特征，長期血糖升高，會(huì)導(dǎo)致各種組織，尤其血管、腎臟、神經(jīng)的慢性損害以及功能障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。FGF23 在磷酸鹽的代謝、PTH 的調(diào)節(jié)、維生素D 的代謝、糖脂代謝的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著不可忽視的作用。FGF23 與T2D 及其并發(fā)癥之間關(guān)系密切，F(xiàn)GF23 可能對T2D 及其并發(fā)癥的發(fā)生以及嚴(yán)重程度起促進(jìn)作用，但仍存在爭議。通過對FGF23 的研究，期望為進(jìn)一步評估T2D 及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展提供依據(jù)，以對T2D 及其并發(fā)癥進(jìn)行早期診斷、早期采用相關(guān)預(yù)防措施以及治療手段，最終降低T2D的發(fā)生率以及并發(fā)癥的進(jìn)展。目前，F(xiàn)GF23 的作用機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步研究來證明其在T2D 中發(fā)揮的作用及其具體機(jī)制，為T2D 的診療提供依據(jù)。