李聰聰，孫靈芝，曹曉嵐

(1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250355；2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014)

偏頭痛在臨床中多發(fā)為一側(cè)或兩側(cè)顳部疼痛，發(fā)作前時常有閃光、視物模糊、肢體麻木等前兆癥狀，以及可能會伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲、食欲不佳、身體不適等表現(xiàn)，周圍刺激、飲酒、空腹饑餓、女性月經(jīng)來潮或日?；顒泳杉又仡^痛，安靜環(huán)境、休息可緩解頭痛。偏頭痛更可能發(fā)生在兒童和青少年時期，在青年和中年達到高峰，且主要以女性為主，而且慢性偏頭痛具有高致殘率，同時可伴有多種伴發(fā)病、繼發(fā)病，對個人、家庭和社會產(chǎn)生非常沉重的心理和經(jīng)濟負擔(dān)，是一個十分重大的世界性公共衛(wèi)生問題。2013年世界衛(wèi)生組織調(diào)查結(jié)果顯示，人類最常見疾病中偏頭痛已位列第三位[1]。因此研究偏頭痛的發(fā)病機制及相應(yīng)治療措施和藥物尤為重要。

Moskowitz提出的三叉神經(jīng)血管學(xué)說認為無菌性神經(jīng)源性炎癥參與偏頭痛發(fā)病的病理生理過程，而且在偏頭痛發(fā)作過程中發(fā)揮重要作用，是導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]。近些年來隨著生活方式的改變及全球經(jīng)濟水平的升高，越來越多的數(shù)據(jù)表明，相關(guān)性炎性介質(zhì)可能與偏頭痛的發(fā)病密切相關(guān)。炎性介質(zhì)的主要作用包括引起血管擴張、使血管通透性增加、發(fā)熱、疼痛、組織損傷等。因此，對相關(guān)炎性介質(zhì)的研究是偏頭痛在預(yù)防和治療方面新的切入點。下面本文就偏頭痛與炎性介質(zhì)的相關(guān)性分析及中醫(yī)藥的干預(yù)作用進行綜述。

1 與偏頭痛相關(guān)的炎性介質(zhì)

1.1降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)

1.1.1概述 CGRP是一種血管活性神經(jīng)肽，主要作用是舒張血管、調(diào)節(jié)免疫和參與炎癥反應(yīng)。大腦運動皮質(zhì)中CGRP含量雖極低，但受體細胞密度高, 且有較多的特異性結(jié)合點。CGRP神經(jīng)纖維在心血管系統(tǒng)廣泛分布，具有血管收縮作用。CGRP不僅是炎性標志物，同時也參與了炎癥的發(fā)生與發(fā)展。

1.1.2與偏頭痛的關(guān)系 有研究表明CGRP是目前公認的偏頭痛神經(jīng)生物學(xué)標志物，其含量的變化更是影響偏頭痛的重要原因[3]。大量研究顯示在某些外界刺激下，三叉神經(jīng)釋放CGRP，與三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)上的特異性CGRP受體結(jié)合，使腦膜血管異常擴張，血漿外滲，進一步引起神經(jīng)源性炎癥，觸發(fā)偏頭痛的發(fā)作[4]。Mille用人體組織和食蟹猴組織進行免疫組織化學(xué)染色實驗，發(fā)現(xiàn)CGRP受體拮抗劑可與硬腦膜上的血管平滑肌細胞和三叉神經(jīng)節(jié)上的神經(jīng)元結(jié)合，達到減少CGRP與三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)上特異性受體結(jié)合來誘發(fā)偏頭痛的目的，提示CGRP受體拮抗劑可能在血腦屏障外面發(fā)揮作用來抑制偏頭痛發(fā)作[5]。臨床前研究發(fā)現(xiàn)曲譜坦可抑制偏頭痛急性期 CGRP的釋放，減少電刺激后三叉神經(jīng)節(jié)和上矢狀竇頭痛動物模型增加的血漿中CGRP水平，隨后的研究提示，曲譜坦可以通過作用于三叉神經(jīng)末梢突觸前5-HT1D受體抑制腦膜CGRP的釋放而達到抑制偏頭痛發(fā)作的目的[6]。綜上所述，CGRP與偏頭痛關(guān)系十分密切，近年來對于研究與CGRP相關(guān)的藥物治療偏頭痛更是體現(xiàn)了這一點。

1.2P物質(zhì)(substance P，SP)

1.2.1概述 P物質(zhì)屬于速激肽家族，是一種可以引起人類腸道收縮的強促進劑，也是一種血管舒張劑。SP廣泛分布于腦。當(dāng)神經(jīng)受到刺激，SP可以在中樞端和外周端的遠端被釋放，結(jié)合于NK1受體發(fā)揮生理作用。在中樞端末梢，SP參與痛覺的傳遞，其中C-末端發(fā)揮痛覺的傳輸作用，而在N-末端發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。外周端的末梢受到刺激后可以釋放P物質(zhì)，引起其神經(jīng)支配區(qū)血管壁異常擴張、血漿蛋白滲出和其他神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)。

1.2.2與偏頭痛的關(guān)系 朱曉鳳等[7]研究試驗中大鼠SP含量增加，使用熱凝腦膜中動脈的方法抑制SP的釋放能夠達到降低大鼠偏頭痛的目的。有研究表明電針發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用時，腦干中的SP起到對痛覺相關(guān)信息傳遞的作用和參與鎮(zhèn)痛的作用[8]。另有研究結(jié)果顯示，偏頭痛患者可經(jīng)神經(jīng)末梢釋放過量SP，能夠誘發(fā)腦膜神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)發(fā)生，最終引發(fā)血管周圍炎癥反應(yīng)誘發(fā)偏頭痛[9]。方玲等[10]實驗結(jié)果表明SP含量升高可誘發(fā)偏頭痛，而且在頭痛期升高明顯, 在完全緩解的間歇期亦較正常人高。姜波等[11]試驗通過測量血漿β-內(nèi)啡肽( β-EP)和P物質(zhì)的含量表明低濃度β-EP不能夠抑制P物質(zhì)的釋放, 使血漿中P物質(zhì)濃度升高從而引起偏頭痛，而其中研究已經(jīng)證實 β-EP可抑制SP的釋放，可以產(chǎn)生止痛作用，因此可間接證明偏頭痛的發(fā)作與P物質(zhì)含量的高低密切相關(guān)。綜上所述，SP與偏頭痛的聯(lián)系十分密切，既可以抑制偏頭痛的發(fā)作，又可以在偏頭痛發(fā)作時起傳導(dǎo)作用幫助產(chǎn)生疼痛。

1.3同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)

1.3.1概述 同型半胱氨酸是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產(chǎn)生的、本身卻不參與蛋白質(zhì)合成的重要中間體。HCY數(shù)值過高易引起多種不同的疾病。HCY可以介導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)參與相關(guān)疾病的進展。HCY作為一種重要的炎癥刺激因子，通過多種有效途徑促進炎癥反應(yīng)，啟動細胞免疫介導(dǎo)的慢性炎癥的局部和全身治療，參與病理性血管系統(tǒng)損傷的發(fā)生和發(fā)展。

1.3.2與偏頭痛的關(guān)系 有研究結(jié)果表明偏頭痛患者發(fā)作期血漿中HCY增高，而HCY水平與血栓性風(fēng)險有遺傳相關(guān)性，可能導(dǎo)致內(nèi)皮損傷從而易導(dǎo)致偏頭痛[12]。另有研究表明HCY作為一種還原性氨基酸，能夠激活谷氨酸能系統(tǒng)，誘導(dǎo)的Ca2+釋放并最終導(dǎo)致皮質(zhì)擴散性抑制(cortical spreading depressing，CSD)[13]。研究表明偏頭痛發(fā)作時HCY顯著增高可引起核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)異常激活，通過 NF-κB的信號傳導(dǎo)通路引起 IL-1、IL-2、TNF等內(nèi)皮細胞炎癥因表達和釋放增多，使腦膜血管異常擴張，形成血管周圍炎癥反應(yīng)，誘發(fā)偏頭痛[14]。朱世銀[15]研究認為偏頭痛患者血漿HCY是升高的，這種升高可引起血管、神經(jīng)功能障礙，后導(dǎo)致血小板活化，并釋放大量血管活性物質(zhì)，引起偏頭痛發(fā)作。長期反復(fù)發(fā)作還可導(dǎo)致血管舒張、收縮功能障礙及血栓形成的發(fā)生。Lea等[16]研究了高加索人群中MTHFR基因C677T突變與偏頭痛的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)純合型C677T突變與先兆型偏頭痛具有關(guān)聯(lián)性，其突變更容易使先兆性偏頭痛易感，但與無先兆性偏頭痛基本無關(guān)。綜上，HCY主要通過以下途徑參與偏頭痛發(fā)作機制：①MTHFR C677TT型與先兆性偏頭痛顯著增加相關(guān)；②HCY可與三叉神經(jīng)系統(tǒng)上NMDA和mGluR結(jié)合來激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)(trigeminovascular system，TVGS)；③HCY過量可能與血管組織的重塑如內(nèi)皮功能損傷程度有關(guān)以至于能夠參與治療偏頭痛的血管發(fā)展機制；④HCY能夠與神經(jīng)元谷氨酸NMDA受體結(jié)合位點相互作用，激活谷氨酸能系統(tǒng)，谷氨酸能系統(tǒng)也被認為可能會影響皮質(zhì)擴散性抑制(CSD)機制產(chǎn)生興奮性[14]。

1.4NF-κB

1.4.1概述 NF-κB是一種關(guān)鍵的核轉(zhuǎn)錄因子，存在幾乎所有類型細胞的細胞質(zhì)中，具有非常重要的功能。NF-KB與應(yīng)激性反應(yīng)、炎癥反應(yīng)以及細胞凋亡等多種細胞進行的活動有關(guān)。NF-κB作為一種介導(dǎo)炎癥的中間物質(zhì)，能夠調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶9、IL-1、IL-6和TNF-α等下游靶基因的表達[17]。NF-κB在細胞發(fā)生的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等過程中起到一個關(guān)鍵性影響作用。NF-κB如果調(diào)節(jié)發(fā)生錯誤將導(dǎo)致自身免疫性疾病、慢性炎癥和許多癌癥。

1.4.2與偏頭痛的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)在偏頭痛動物實驗?zāi)Ｐ椭?，NF-κB作為一種在炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用的核轉(zhuǎn)錄因子在偏頭痛發(fā)作過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[18]。中樞敏化相關(guān)的三叉神經(jīng)脊束尾核(TNC)內(nèi)NF-κB激活是偏頭痛的重要環(huán)節(jié)，Li等偏頭痛動物模型發(fā)現(xiàn)NF-κB與偏頭痛發(fā)作有關(guān)，抗癲癇藥物丙戊酸鈉可以通過抑制NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來實現(xiàn)降低偏頭痛的目的。郭少清等[19]實驗表明偏頭痛發(fā)作期血漿NF-κB水平均明顯升高,偏頭痛發(fā)作間期患者血漿NF-κB水平略微升高,而NF-κB是一種關(guān)鍵的炎癥介導(dǎo)物質(zhì),由此提示無菌性神經(jīng)血管性炎癥在偏頭痛發(fā)生發(fā)展中可能起到至關(guān)重要的作用，是偏頭痛的重要病理生理機制。

1.5白細胞介素(interleukin,IL)

1.5.1概述 白細胞介素是一種淋巴因子，在白細胞或免疫細胞之間相互作用。白細胞介素與血細胞因子相互作用、協(xié)調(diào)，共同完成免疫調(diào)節(jié)功能。目前至少發(fā)現(xiàn)了38個白細胞介素。白細胞介素功能復(fù)雜，在傳遞信息、激活與調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng)細胞及在炎癥反應(yīng)中起重要影響作用，此外還與機體的多種生理病理反應(yīng)有關(guān)。

1.5.2與偏頭痛的關(guān)系 偏頭痛三叉神經(jīng)血管學(xué)說提出的神經(jīng)源性炎癥提示，許多炎性因子如IL-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17等的異常與偏頭痛發(fā)病有關(guān)[20]。有研究證明IL- 1β在偏頭痛患者血清中具有更高的水平[21]。IL-1β可使傷害性信息傳入敏化,參與其傳遞、加工處理過程,誘發(fā)炎性反應(yīng),導(dǎo)致機械、熱痛覺過敏, 對外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺傳導(dǎo)通路的調(diào)制有重要作用，進而可誘發(fā)偏頭痛[22]。有研究表明，在偏頭痛發(fā)作時，IL-17作為一種促炎因子，可激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶高表達，使細胞產(chǎn)生一氧化氮(NO)，及使NO釋放增加，而NO與偏頭痛的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切；偏頭痛患者血清中IL-4低于正常人，因此偏頭痛的發(fā)生可能與 IL-4抑制炎癥因子的分泌作用減弱相關(guān)[23]。 IL-6是炎癥發(fā)生的重要促炎因子，偏頭痛患者發(fā)作期血漿IL-6的水平比健康人群增高,證明細胞因子IL-6與偏頭痛發(fā)病機制中神經(jīng)源性炎癥關(guān)系密切[24]。綜上，多種白細胞介素與偏頭痛的發(fā)病關(guān)系非常密切。

綜上所述，相關(guān)炎性介質(zhì)參與了偏頭痛的病理生理過程。因此，對相關(guān)炎性介質(zhì)的研究是今后有效預(yù)防、診斷和治療偏頭痛的關(guān)鍵點。人們對偏頭痛致病機制的認識是一個逐漸深入的過程，而致病機制與治療方法是相輔相成的。偏頭痛的治療從古至今仍是個難以攻克的問題，新藥物需具有療效高、見效快、復(fù)發(fā)率低、不良反應(yīng)少的特點，如今針對各種炎性介質(zhì)的特異性抗體成為偏頭痛治療的潛在研究熱點，我們期待新的臨床試驗研究的成果給偏頭痛患者帶來佳音。

2 中醫(yī)藥對相關(guān)性炎性介質(zhì)的干預(yù)作用

長期以來，在西醫(yī)方面經(jīng)典的治療偏頭痛的藥物具有很大的不良反應(yīng)。非選擇性非甾體類抗炎藥(non-steroid anti-inflammation drugs， NSAIDs )常導(dǎo)致胃腸道損害引起不良反應(yīng)，而選擇性 NSAIDs，如羅非昔布(rofecoxib)和瓦德昔布(valdecoxib)治療偏頭痛有效的同時可增加心血管意外的風(fēng)險[25]；曲普坦類藥物的心血管不良反應(yīng)大，用藥期間藥物過度使用可促使偏頭痛轉(zhuǎn)為慢性[5，26]。

隨著時代的不斷發(fā)展和進步，中醫(yī)藥治療偏頭痛因歷史悠久、經(jīng)驗方法多、不良反應(yīng)小、復(fù)發(fā)率低逐漸獲得醫(yī)學(xué)界的認可和支持。在治療方面，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)作了大量的實驗研究，尤其是中醫(yī)藥對相關(guān)性炎性介質(zhì)干預(yù)來治療偏頭痛取得了較大的成果。

2.1中藥對偏頭痛相關(guān)性炎性介質(zhì)的干預(yù)作用 王長德等[27]自擬通經(jīng)活絡(luò)方治療發(fā)作期偏頭痛，可以發(fā)現(xiàn)通經(jīng)活絡(luò)方治療發(fā)作期偏頭痛療效顯著,其作用機制可能與調(diào)節(jié)血漿CGRP含量水平有關(guān)。宋丹寧等[28]研究復(fù)方當(dāng)歸川葛顆粒對偏頭痛的影響，結(jié)果表明復(fù)方當(dāng)歸川葛顆粒對大鼠模型的偏頭痛具有預(yù)防性治療作用，其作用機制可能與調(diào)節(jié)大鼠血漿CGRP等的質(zhì)量濃度有關(guān)。吳遠華等[29]自擬清肝祛風(fēng)通絡(luò)方抑制偏頭痛，研究結(jié)果表明清肝祛風(fēng)通絡(luò)方對硝酸甘油誘導(dǎo)的大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)細胞凋亡具有明顯的抑制作用,其機制可能是通過降低CGRP的表達,減少SP的釋放,也可能是通過激活SP降解酶,降低神經(jīng)細胞內(nèi)SP的含量及存活時間,發(fā)揮阻滯痛覺信號傳遞的作用。周明眉等[30]試驗結(jié)果表明大川芎方能夠通過抑制硬腦膜血管的擴張反應(yīng)和SP、CGRP等受體激活達到治療偏頭痛的目的。郭琳等[31]創(chuàng)立了調(diào)神疏肝利膽的中藥復(fù)方治療偏頭痛，發(fā)現(xiàn)藥干預(yù)可不同程度地抑制腦膜NF-κB mRNA轉(zhuǎn)錄水平，可能對偏頭痛所誘發(fā)的NF-κB轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)產(chǎn)生抑制，進而使偏頭痛得到改善與治療。潘燕等[32]自創(chuàng)祛風(fēng)通絡(luò)組方，實驗結(jié)果表明其方在偏頭痛急性發(fā)作可明顯緩解頭痛及全身癥狀, 調(diào)節(jié)SP、HCY水平。蔡曉杰等[33]研究結(jié)果說明養(yǎng)血清腦顆粒減少IL-1β的產(chǎn)生，減輕三叉神經(jīng)神經(jīng)源性炎癥，從而達到治療偏頭痛的目的。廖美媛[23]發(fā)現(xiàn)天麻素片可升高偏頭痛患者體內(nèi)血清 IL-4水平，降低血清 IL-17水平，提示其機制可能為天麻素片能抑制炎癥因子的表達,使神經(jīng)源性炎癥減弱，細胞釋放的神經(jīng)毒作用減少,而改善偏頭痛的癥狀。鄧海燕等[34]發(fā)現(xiàn)經(jīng)復(fù)方藜芍片治療后IL-1β、IL-6等促炎因子水平明顯下降，提示復(fù)方藜芍片能夠通過降低促炎因子的表達，減輕炎癥反應(yīng)，達到緩解偏頭痛的目的。

2.2針灸對偏頭痛相關(guān)性炎性介質(zhì)的干預(yù)作用 劉秋佳等[35]發(fā)現(xiàn)電針少陽經(jīng)穴可以通過下調(diào)CGRP等血管活性物質(zhì)的表達，抑制神經(jīng)源性炎性反應(yīng)的產(chǎn)生和三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活，從而達到降低偏頭痛的目的。石宏等[36]研究結(jié)果表明電針可以降低大鼠血漿中的CGRP、SP濃度質(zhì)量, 提示電針可能是通過調(diào)節(jié)CGRP、SP含量達到抑制偏頭痛發(fā)作的目的。唐美霞等[37]研究結(jié)果說明針刺能通過下調(diào)急性期偏頭痛大鼠中腦SP及NK-1基因表達水平,發(fā)揮預(yù)防治療偏頭痛的作用,且腧穴針刺療效更佳。周君君[38]研究認為電針及中藥可以減輕偏頭痛及其腦血管疾病的癥狀及預(yù)后，其機制是降低縮血管活性物質(zhì)的釋放來保護內(nèi)皮細胞損害, 并對HCY進行反饋作用, 降低HCY的含量。潘燕等[32]研究表明頭針可調(diào)節(jié)SP、HCY水平，顯著緩解偏頭痛的疼痛程度及全身癥狀。倪偉[39]研究結(jié)果表明電針可減輕動物模型的炎性癥狀，其機制可能是通過調(diào)節(jié)NF-κB等調(diào)控炎癥反應(yīng)、改善組織損傷來實現(xiàn)的。李姣[40]研究發(fā)現(xiàn)電針“足三里”“曲池”穴可能是通過抑制NF-κB信號通路的激活,從而下調(diào)炎性因子的表達,減輕炎癥反應(yīng)。針刺可以調(diào)節(jié)外周血中IL-1、IL-6的含量,提高人體的自我調(diào)整與自我修復(fù)能力,改善因炎性反應(yīng)引起的偏頭痛等[41]。王萌萌等[22]研究表明針刺可以有效防治偏頭痛的發(fā)作,疏肝調(diào)神針法在抑制CGRP、SP、IL-1β等因子的痛覺傳導(dǎo)及減輕神經(jīng)炎性反應(yīng)以控制偏頭痛發(fā)病更具優(yōu)勢。

3 小 結(jié)

西藥在控制偏頭痛癥狀及控制進展方面取得較好的療效，但不良反應(yīng)大、治愈率低；中醫(yī)藥干預(yù)治療不僅可顯著緩解癥狀，還可顯著降低復(fù)發(fā)率，縮短病程，其機制可能與影響炎性介質(zhì)有關(guān)。但由于缺乏隨機的、較大的臨床試驗樣本，且中醫(yī)臨床研究中存在診斷標準、療效評定標準不一等問題，在一定程度上妨礙了中醫(yī)藥的傳承、創(chuàng)新、發(fā)展。未來我們應(yīng)該進一步開展中西醫(yī)在治療偏頭痛方面的研究，尤其是對相關(guān)炎性介質(zhì)的干預(yù)方面，并進一步明確西醫(yī)發(fā)病機制，統(tǒng)一中醫(yī)診斷、辨證分型及療效評定標準，篩選治療本病確有高效的方藥，進行藥物藥理藥效學(xué)研究，改革劑型，研發(fā)高效、不良反應(yīng)小、患者依從性好的藥物，以便于更大程度地推廣發(fā)展，拓寬治療偏頭痛的廣闊前景[42]。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。