成小蘭,王倩,袁飛飛,崔曉英,張文娟,曹鵬,5

(1.南京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院·中西醫(yī)結合學院,江蘇 南京 210023;2.南京中醫(yī)藥大學科技實驗中心,江蘇 南京 210023;3.徐州市中心醫(yī)院/徐州市第四人民醫(yī)院，江蘇 徐州 221009;4.南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院，江蘇 南京 210028;5.南京中醫(yī)藥大學藥學院,江蘇 南京 210023)

中醫(yī)藥是我國古代科學的瑰寶,具有治未病、辨證論治、多靶點干預等獨特優(yōu)勢,在促進人民健康、防治重大疾病中作出了不可磨滅的貢獻。特別是新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情暴發(fā)以來,中醫(yī)藥的深度介入和全程救治,很大程度上有效緩解了患者病情發(fā)展,極力彰顯了其獨特的臨床價值優(yōu)勢。為進一步促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新和發(fā)展,黨中央、國務院相繼頒布了《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要(2016—2030年)》《中華人民共和國中醫(yī)藥法》《中共中央國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》等文件。2020年,習近平總書記在對中醫(yī)藥研究作出重要指示時強調,遵循中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律,傳承精華,守正創(chuàng)新。至此,中醫(yī)藥事業(yè)迎來了前所未有的發(fā)展機遇。

中藥復方是中醫(yī)臨床治病的主要形式和手段,是中醫(yī)辨證論治、扶正祛邪的集中體現(xiàn)。采用現(xiàn)代科學技術手段研究和發(fā)展中醫(yī)藥,中藥復方研究是核心。然而中藥復方的現(xiàn)代研究仍存在諸多不足。復方研究普遍與中醫(yī)理論、中醫(yī)臨床實踐相脫節(jié),作用機理以及藥效物質基礎研究尚缺乏充分科學的闡釋,研究思維尚局限于方法學研究中,鮮有療效突出的中藥復方創(chuàng)新藥物應用于臨床。近年來,以倡導多學科交叉融合，推動基礎研究成果快速臨床轉化為核心的轉化醫(yī)學理念的出現(xiàn)，為中醫(yī)藥的“傳承守正”發(fā)展提供了新的思路和模式。本文擬從中藥復方研發(fā)現(xiàn)狀出發(fā),結合中醫(yī)藥轉化醫(yī)學研究模式、中藥復方傳承創(chuàng)新研究思路與方法的討論,淺析中藥復方轉化醫(yī)學相關研究方法,以期為中醫(yī)藥的傳承創(chuàng)新和高質量發(fā)展提供參考。

1 中藥復方研究和開發(fā)面臨的困境

中醫(yī)臨床運用中藥復方化裁進行整體性和辨證治療,是中醫(yī)學的特色和優(yōu)勢。將中醫(yī)原創(chuàng)思維與現(xiàn)代科技結合,對中藥復方進行研究,尤其是對臨床治療疾病有效的驗方或經(jīng)典方劑進行研究,對繼承發(fā)揚中醫(yī)藥學術,提高中醫(yī)臨床療效,推動中藥新藥創(chuàng)制和產(chǎn)業(yè)科技進步等具有重要意義。近年來,隨著現(xiàn)代科學技術的發(fā)展,中藥復方現(xiàn)代研究取得令人矚目的成績,涌現(xiàn)出了一批療效確切、安全可靠的中成藥品種,例如復方丹參滴丸、血塞通、丹紅注射液、參芪扶正注射液等年產(chǎn)值超過20億的中成藥品種20余個;在COVID-19疫情防控中發(fā)揮重要作用的“三藥三方”(金花清感顆粒、連花清瘟膠囊、血必凈注射液和清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方)創(chuàng)造了顯著的社會效益和經(jīng)濟效益。但由于中藥的復雜性以及科學技術條件的限制,中藥復方研究還存在明顯不足,主要集中體現(xiàn)在以下幾方面:

(1)中藥復方療效缺乏全面、客觀、科學的評價,難以為國內外醫(yī)學界接受和認可。目前中醫(yī)藥的療效評價主要是中醫(yī)專家對病例個案或是系列病例的經(jīng)驗總結。已發(fā)表的眾多中醫(yī)藥臨床研究文獻普遍存在缺少隨機對照，樣本量小，療效評價指標偏向主觀、難以量化等問題,缺乏高質量的前瞻性臨床試驗研究[1]。有些臨床試驗采用西醫(yī)疾病的生物學指標來衡量中醫(yī)藥療效,具有一定的客觀性,但注重病因學治療,而忽視了中醫(yī)辨證論治中“證”的評價[2]。有些臨床試驗對中醫(yī)“證”進行了療效評價,但其判斷疾病與否的評價方法多借鑒痊愈、顯效、有效、無效、惡化等模糊概念,客觀性和可重復性較低[3-4]。這些療效評價方法的缺陷和不足嚴重影響了中醫(yī)藥療效評價的客觀性和可靠性,制約了中醫(yī)藥的國際化和現(xiàn)代化發(fā)展。

(2)中藥復方基礎研究與臨床脫節(jié)現(xiàn)象日趨嚴重,基礎和臨床之間的距離逐漸加大。中醫(yī)藥是注重整體的“個體化醫(yī)療”,西醫(yī)則以疾病為中心,探索疾病發(fā)生和防治的分子機理。目前中藥復方的基礎研究多參考西醫(yī)模式和方法進行,注重單體研究而忽略了中醫(yī)特色的體現(xiàn),同時過分追求細胞乃至基因、蛋白層面的機制,導致科研與臨床脫節(jié)。中醫(yī)藥基礎研究成果無法及時有效指導臨床或轉化為防病治病的手段。此外,中藥新藥研制存在缺乏開拓性、創(chuàng)造性、科學性和先進性的低水平重復現(xiàn)象,臨床療效亟待提高。

(3)中藥復方物質基礎和作用機制研究未能充分揭示中藥配伍理論的核心內涵。中藥復方藥效物質基礎和作用機制的科學闡釋是中藥現(xiàn)代化的關鍵。自古以來,中藥復方的應用主要來自于臨床治療實踐的經(jīng)驗和總結,對其藥效成分和作用機制缺少量化的科學依據(jù)?，F(xiàn)代學者對中藥物質基礎開展了廣泛的研究,主要研究方法包括:有效部位[5]、血清藥物化學[6]、指紋圖譜[7]、復方拆方[8]、高通量篩選[9]等。但這些研究主要集中在中藥單體成分或幾個成分,忽視了中藥的應用特點,無法從整體上揭示復方的科學內涵。此外,受到現(xiàn)代分子生物技術的局限,中藥復方作用機制研究過分追求“單成分-單靶點”的藥理模型,亦很難體現(xiàn)中藥的整體綜合性,無法有效闡明中藥復方治病的科學道理。

(4)中藥復方質量控制手段不足,質量標準較為落后,與國際上的要求存在較大差距。中藥復方質量控制的根本目標是保證其安全性和有效性。目前中藥復方質量控制主要是借鑒化學藥的“唯成分論”建立的以化學成分(群)為中心的質量控制模式,即通過對一個或某幾個指標性成分進行定性或定量分析來評價和控制中藥復方的質量。對中藥復方來說,檢測任何一種活性成分均不能體現(xiàn)其整體療效,因而難以有效地對中藥復方質量進行監(jiān)測和評價,更無法反映出中藥復方的安全性和有效性。更為嚴峻的是,至今大部分中藥復方的有效成分仍不明確。

2 轉化醫(yī)學研究是中藥復方現(xiàn)代化和走向臨床的重要途徑

轉化醫(yī)學(Translational medicine)是將基礎研究和臨床治療連接起來的一種新的思維方式,遵循的是“從臨床中來,到臨床中去”的思路。其基本特征是注重多學科交叉合作,以患者為中心,從臨床工作中發(fā)現(xiàn)和提出問題,由基礎研究人員設計實驗進行深入研究,然后再將科研成果快速轉向臨床應用,縮短基礎與臨床之間的距離,促進健康水平的提升[10]。2003年由美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)提出后,轉化醫(yī)學日益受到包括政府、學術界和臨床醫(yī)師在內的高度重視。各國紛紛制訂實施各種戰(zhàn)略規(guī)劃,大力發(fā)展轉化醫(yī)學[11]。我國科技部、衛(wèi)健委、中國科學院等部門組織,也在醫(yī)學研究領域積極倡導開展轉化醫(yī)學研究,并舉辦相關學術研討。多家醫(yī)學院校、科研單位和醫(yī)院分別成立了轉化醫(yī)學研究中心,并與國內外有關機構開展密切合作交流,使醫(yī)學研究由聚焦臨床疾病的防治,向“以患者為中心”方向轉變,有力促進了轉化醫(yī)學在中國的發(fā)展。

轉化醫(yī)學是現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展的趨勢和必然。轉化醫(yī)學理念與中醫(yī)藥學緊密關聯(lián)、相似相通。自古以來,中醫(yī)藥學就注重臨床經(jīng)驗,它的發(fā)展過程也是從臨床經(jīng)驗積累到理論升華,再回歸指導臨床的過程[12]。因此,從本質上說中醫(yī)藥學是轉化醫(yī)學的先導和踐行者。只是隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學的興起,中醫(yī)藥研究才與臨床漸行漸遠。在轉化醫(yī)學背景下,重視臨床、結合臨床,開展中醫(yī)藥轉化醫(yī)學研究是中藥復方研究與開發(fā)的重要途徑和出路。

3 中醫(yī)藥轉化醫(yī)學研究模式

目前中醫(yī)藥轉化醫(yī)學研究主要有三個研究方向和路徑:①從典籍到基礎再到臨床;②從臨床到基礎再到臨床;③從“源于臨床”到“證于臨床”再到“回歸臨床”。

3.1 從典籍到基礎再到臨床

中醫(yī)經(jīng)典是歷代醫(yī)家豐富的實踐經(jīng)驗總結,是指導幾千年中醫(yī)臨床的圭臬。通過收集整理歷代醫(yī)籍、本草,結合民間驗方與名醫(yī)獻方,整理出療效明確、臨床應用廣泛、具有明顯特色與優(yōu)勢的中藥及其復方。在此基礎上開展以多種藥理模型(細胞、動物等)篩選中藥的實驗研究,并采用現(xiàn)代多學科技術揭示中藥治病的藥效物質基礎和分子機制,進而推動創(chuàng)新中藥的研制并應用于臨床。典型案例包括:從青蒿提取物中分離用于治療瘧疾的青蒿素[13];從中藥砒霜中開發(fā)的用于治療急性早幼粒細胞性白血病(APL)的三氧化二砷,療效頗佳[14];從中國特有植物千層塔(蛇足石杉)中提取分離用于治療阿爾茨海默病等的石杉堿甲[15]。此外,經(jīng)典名方的挖掘和開發(fā)是新時期傳承創(chuàng)新中醫(yī)藥的切入點和突破口。來源于古籍的經(jīng)典名方,有著上千年的人用經(jīng)驗,廣泛應用于常見病、多發(fā)病、慢性病等領域。例如源自《金匱要略》的桂枝茯苓丸臨床廣泛用于治療婦科疾病(瘀血阻絡所致的經(jīng)閉、痛經(jīng)、產(chǎn)后惡露不盡、子宮內膜異位癥等),療效確切。對經(jīng)典名方進行研究與開發(fā)是一條快速、有效的轉化路徑,可有效填補我國在某些慢性病、疑難雜癥等方面的醫(yī)療藥物空白,緩解我國因老齡化、慢性病“井噴”帶來的日益嚴峻的醫(yī)療需求。

3.2 從臨床到基礎再到臨床

民間名醫(yī)驗方是我國中醫(yī)藥的重要組成部分,在治療一些常見病、多發(fā)病以及疑難雜癥等方面具有獨特的療效?；诿t(yī)驗方的新藥開發(fā),特別是對上市中成藥進行二次開發(fā)研究,是中醫(yī)藥轉化醫(yī)學研究的另一重要實施途徑。著名中成藥如云南白藥、片仔癀等均來自民間。然而,當前已經(jīng)上市的一批臨床療效顯著的中成藥品種普遍存在臨床定位模糊、生產(chǎn)工藝落后、藥效物質和機理不明等問題。根據(jù)這些中成藥品種特點和市場需求，通過現(xiàn)代科技手段系統(tǒng)闡釋其化學物質基礎、主要藥效物質基礎、作用機理和組方配伍規(guī)律等,使其賦以現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)科技內涵,提高市場競爭力和自身特色,更好地服務于臨床。

3.3 從“源于臨床”到“證于臨床”再到“回歸臨床”

常用的經(jīng)方驗方來源于臨床實踐,經(jīng)歷了幾千年的傳承與實踐。然而這些中藥復方未經(jīng)過嚴格臨床研究檢驗,在有效性和安全性方面不能提供有說服力、符合現(xiàn)代醫(yī)學規(guī)范的證據(jù),因此難以被國內外大眾所認可。針對臨床使用廣泛、療效確切的經(jīng)方驗方,開展循證醫(yī)學研究,用世界公認的方法和科學數(shù)據(jù)彰顯其臨床療效和安全性,明確臨床定位,利于中醫(yī)藥在臨床更為廣泛、有效的使用，這是實現(xiàn)中醫(yī)藥高質量發(fā)展的必經(jīng)之路。對于已經(jīng)上市的名優(yōu)中藥,通過上市后臨床研究可以獲得新的臨床證據(jù),進而尋找到新的臨床價值和產(chǎn)品定位,使其市場銷量持續(xù)快速增長?！霸从谂R床→證于臨床→回歸臨床”的研究戰(zhàn)略,可實現(xiàn)研究成果的無縫轉化,是一條投入少、見效快、創(chuàng)新驅動中藥研發(fā)的重要途徑。

4 轉化醫(yī)學理念指導下的中藥復方創(chuàng)新研究思路與方法

4.1 中醫(yī)病證研究

“以證為主、病證結合”是當前中醫(yī)臨床最重要的診療模式。病證結合是反映中藥復方發(fā)揮療效特色的重要途徑。然而目前中醫(yī)證候診斷缺乏規(guī)范化、客觀化和量化的指標,成為制約中藥復方療效評價的關鍵科學問題。目前國內學者在中醫(yī)整體觀和轉化醫(yī)學理念指導下,以病證結合為切入點,采用現(xiàn)代多學科交叉技術和宏微觀融合的整體研究方法,多層面深入探索證候實質,取得了良好的進展。澳門科技大學劉良教授團隊[16]建立模式生物,運用多元組學技術探索類風濕性關節(jié)炎的生物標志物及其發(fā)生機制，通過整合分析法比較、明確同一疾病不同證候以及不同疾病同一證候的生物標志物,建立了中醫(yī)病證結合診斷生物標志物的研究方法。李梢教授[17-18]認為,缺乏理解“整體”的科研方法限制了中醫(yī)藥防病治病特色的發(fā)揮,因而提出了利用網(wǎng)絡藥理學開展中醫(yī)病證結合研究的思路，以病證生物分子網(wǎng)絡為靶點,發(fā)現(xiàn)了寒熱分子網(wǎng)絡導致炎癌轉化的途徑和腫瘤“涌現(xiàn)”規(guī)律,并將“網(wǎng)絡靶點”理論用于中醫(yī)精準用藥、藥物發(fā)現(xiàn)和處方優(yōu)化等,實現(xiàn)中藥成分大規(guī)模、全基因靶點預測。劉進娜等[19]則基于中醫(yī)證候特點和現(xiàn)代2型糖尿病病理學認識,運用系統(tǒng)生物學和病證結合模型,動態(tài)觀測模型動物因時演變中跨系統(tǒng)多維指標群的變化，并比較相關方藥對證候模型演變不同階段的干預效應,系統(tǒng)分析實驗數(shù)據(jù),探討疾病發(fā)展中的中醫(yī)證候演變特點及其現(xiàn)代表征,對于中醫(yī)證候研究具有一定的方法學啟示意義。

4.2 中藥復方療效評價研究

循證醫(yī)學是目前國際公認的醫(yī)療衛(wèi)生科學決策的重要方法。采用循證醫(yī)學方法科學詮釋中醫(yī)藥的療效特色,是中醫(yī)藥“守正創(chuàng)新”的重要內容之一。經(jīng)過10余年的探索,循證中醫(yī)藥學評價方法不斷發(fā)展。現(xiàn)有的中藥復方臨床療效評價方法包括原始的循證醫(yī)學研究(隨機對照試驗,Randomized clinical trial,RCT)、隊列研究、單病例隨機對照試驗(Randomized controlled trials in individual patient,N-of-1)、實用性隨機對照試驗、定性研究、患者自報告結局(PRO結局)、真實世界研究(Real-world study,RWS)以及中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)挖掘等[20-21]。

RCT研究是傳統(tǒng)循證證據(jù)的基石。經(jīng)過多年的發(fā)展,中醫(yī)藥RCT臨床研究質量和水平有了明顯的提升。RCT研究從最初僅關注臨床癥狀、患者生活質量改善,發(fā)展到重視循證要素(研究人群、干預措施、對照選擇、結局指標等)的規(guī)范和優(yōu)化,加強實施環(huán)節(jié)(數(shù)據(jù)管理分析、質量控制)的控制,并采用病證結合、多維指標等方法或手段[22]。但現(xiàn)有的RCT研究主要是基于現(xiàn)代生物醫(yī)學模式進行,難以反映中醫(yī)藥治療個體化、整體性、動態(tài)性、復雜性等療效問題[23-24]，且中醫(yī)藥開展RCT研究難度系數(shù)較大。N-of-1是對單個患者進行交叉治療的一種隨機對照試驗的設計類型,追求的是個體性差異化的研究,更利于對患者療效的追蹤與評價[25]。N-of-1和RCT互聯(lián)互通，當單病例研究積累到一定量時,研究者可利用大數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)挖掘等技術對單病例研究進行二次分析,進而歸納出循證醫(yī)學的證據(jù)。N-of-1是目前開展中藥臨床療效評價比較常用的研究方法,取得了較好的研究效果[26-27]。單病例研究與RCT相結合,可實現(xiàn)個體化研究和群體化研究的結合[21]。RWS是采用流行病學的研究方法,在真實無偏倚或偏倚較少的人群中,研究某種或某些干預措施的實際運用情況。該方法很好地契合了中醫(yī)個體化診療、整體療效評價的特點,為中醫(yī)藥臨床研究開辟了新路徑。近年來,中醫(yī)藥研究人員圍繞臨床療效評價、中藥上市后再評價和證候分析等開展了大量的RWS研究。符宇等[28]從理論上探討了基于RWS進行中醫(yī)藥臨床療效評價的可行性和研究現(xiàn)狀;于子凱等[29]利用RWS進行加味黃芪赤風湯治療IgA腎病的臨床研究。其他學者研究亦表明RWS是一種適合中醫(yī)臨床研究的方法,充分反映了中醫(yī)學的自身特點。

4.3 中藥復方物質基礎和作用機制研究

復方物質基礎的闡明對中藥作用機制研究、質量控制、新藥研發(fā)等具有極為重要意義。近年來,現(xiàn)代學者立足于中醫(yī)藥整體觀,結合中醫(yī)藥理論的譜效關系和生物信息學闡明藥效物質及其作用機制,實現(xiàn)了“化學成分→藥效成分”“單一藥效物質成分→整體藥效物質基礎”的交互式、融合性轉變。研究思路與方法主要包括:采用液質聯(lián)用技術分析化合物及其代謝物[30]、內源性代謝物變化,建立藥動學-藥效學結合模型(PK-PD)[31],研究復方在靶器官的“時-量-效”關系,推導產(chǎn)生效應的藥物濃度與經(jīng)時曲線,明確藥效物質;通過化學物質組學對中藥復方系統(tǒng)的組成進行表征,借助代謝組、腸道菌群宏基因組、網(wǎng)絡藥理學等手段對中藥干預機體反應進行描述,建立“系統(tǒng)-系統(tǒng)”關系,闡釋中藥復方與機體的相互作用[32];通過化學垂釣、成分敲出/敲入方法、等效成分群發(fā)現(xiàn)、電化學等技術篩選、制備活性成分,再利用藥理學方法進行作用機制研究[33]?？紤]到單因素的理化、生物損傷誘導的中醫(yī)傳統(tǒng)病因動物模型、西醫(yī)病因病理動物模型與中醫(yī)臨床應用特點不能很好地融合,研究人員進一步建立了病證結合模型用于中藥復方物質基礎和作用機制的研究。病證結合模型既能體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的特色,又可得到西醫(yī)疾病病理變化和診斷評價的支持,是現(xiàn)代中醫(yī)藥研究模式的一種趨勢[34]。崔曉蘭團隊[35-36]建立了人冠狀病毒肺炎寒濕疫毒襲肺證小鼠病證結合模型,通過檢測與病毒復制、機體胃腸道功能、免疫功能及炎癥等相關的指標,驗證了一批推薦用抗COVID-19中成藥品種藥效,如:連花清瘟膠囊、熱炎寧顆粒、苦參堿注射液、復方芩蘭口服液、體外培育牛黃等。王勇等[37]根據(jù)中藥復方多組分、多靶標的特點,提出了基于病證結合與分子網(wǎng)絡的中藥復方藥理學研究策略,借鑒網(wǎng)絡藥理學的方法,從疾病、證候、癥狀不同維度探討了宏觀與微觀相結合進行中藥復方藥理學評價的方法與思路。以上這些思路和方法各有優(yōu)勢,一定程度上解決了“方-病-證”的割裂關系,從臨床角度、疾病本質、整體復合層面闡析了中藥復方藥效物質基礎和作用機制。

4.4 中藥復方質量控制研究

中藥質量是保障中藥臨床安全有效的前提。傳統(tǒng)的中藥質量控制與評價模式包括:①基于傳統(tǒng)經(jīng)驗的質量控制與評價模式;②基于主要有效成分及指標成分的質量控制與評價模式;③基于“一測多評”的質量控制與評價模式;④基于指紋圖譜技術的質量控制與評價模式。這些方法僅從化學成分角度對中藥質量進行了評價,難以客觀反映中藥“成分-質量-功效”之間的準確關系,以及中藥功效的特異性[38]。針對此局限性,研究人員提出了以“等效成分群”為核心的中藥質量控制理念,并以復方丹參方為模板,探索建立了以臨床藥效為核心、“成分-藥效-病證”有機串聯(lián)的新型中藥現(xiàn)代質量標準模式[39]。近年來,劉昌孝等[40]提出了質量標志物(Q-marker)的概念,并基于中藥Q-marker構建了體現(xiàn)中藥質量整體性和功效特異性的全方位質量評價體系。該體系通過融合傳統(tǒng)的中藥性狀鑒別、多維物質基礎分析、生物效應等多源信息,辨識對中藥功效產(chǎn)生矢量貢獻的Q-marker,量化其貢獻度,從而評價和控制中藥內在質量,體現(xiàn)出了整體評控、關聯(lián)藥效的特點。目前該方法已廣泛用于復方丹參滴丸、元胡止痛片、茵陳蒿湯等中藥復方的質量控制和評價[41-42]。

5 結語與展望

轉化醫(yī)學研究是當下現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展的趨勢和熱點,目前已在全世界快速發(fā)展。相比臨床研究和基礎研究,我國中醫(yī)藥轉化醫(yī)學研究仍處于起步階段,在創(chuàng)新性、制度、研究方法、管理等方面仍存在很多問題和不足,亟待今后進一步探索加以解決。中藥復方作為中醫(yī)藥轉化醫(yī)學研究的關鍵路徑,其研究不能照搬照抄西醫(yī)轉化醫(yī)學,需博采眾長,自主研究適合中醫(yī)藥的研究思路與方法,特別是符合中醫(yī)藥診療本體特點且科學的臨床研究評價技術。未來中藥復方研究應多從臨床實際需要出發(fā),聚焦中醫(yī)藥優(yōu)勢領域,在轉化醫(yī)學理念指導下加強系統(tǒng)生物學、臨床大數(shù)據(jù)分析、人工智能等前沿技術與中醫(yī)藥的深度交叉融合,打造屬于中醫(yī)藥行之有效的轉化路徑,促進中藥的創(chuàng)造性轉化與創(chuàng)新性發(fā)展。