秦德源，卞譯烽，馬 贊

(東北農(nóng)業(yè)大學動物科學技術(shù)學院，黑龍江 哈爾濱 150030)

1 概述

抗菌肽(AMPs；又稱宿主防御肽)由12～100個氨基酸組成，是指生物體內(nèi)一組經(jīng)誘導而產(chǎn)生的具有與先天免疫相關(guān)的抗菌活性的小分子多肽物質(zhì)[1]，對革蘭陽性(G+)菌和革蘭陰性(G-)菌均有抑制作用，且具有陽離子和兩性的共同特征，所以大多數(shù)AMPs具有殺菌作用，并且主要作用方式與特定細胞靶點的傳統(tǒng)抗生素不同。隨著研究的深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)抗菌肽作用廣泛，并且在免疫調(diào)控方面的研究備受關(guān)注。

根據(jù)氨基酸組成和二級結(jié)構(gòu)，AMPs可大致分為三大類，即α-螺旋肽、含Cys的β-片肽和富含某些氨基酸(如Trp、Pro、Arg、His和Gly)的柔性肽。

2 抗菌肽的免疫活性

AMPs的免疫調(diào)節(jié)活性包括通過改變信號通路來調(diào)節(jié)促炎和抗炎反應，直接和間接募集包括吞噬細胞在內(nèi)的效應細胞，增強細胞內(nèi)、外的細菌殺滅作用，促進樹突狀細胞成熟和巨噬細胞分化[2]，并調(diào)節(jié)傷口修復、細胞凋亡。

2.1 調(diào)節(jié)促炎和抗炎反應

AMPs可以抑制促炎反應，比如由特定的Toll樣受體(TLR)配體產(chǎn)生的促炎反應，LL-37能夠調(diào)節(jié)TLR介導的反應，在對脂多糖和脂磷壁酸(LTA)的反應中減少促炎介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α。

通過磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、MAPK和NF-kB等多種途徑的相互作用，LL-37可以對另一種促炎介質(zhì)IL-1b產(chǎn)生完全不同的影響。LL-37和IL-1b同時作用時，它們協(xié)同并促進新的單核細胞和巨噬細胞向感染部位的募集，這歸因于包括單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)和MCP-3在內(nèi)的關(guān)鍵趨化因子的選擇性上調(diào)[3]。

2.2 促進趨化作用

一般來說，AMPs以直接或間接的方式促進趨化，能夠直接或間接充當中性粒細胞、單核細胞、肥大細胞和T輔助細胞的趨化因子，使這些細胞大量且迅速地聚集到感染部位，從而發(fā)揮抗感染免疫作用。

在高濃度下，特定的AMPs可以直接作為趨化因子自身來招募各種免疫和上皮細胞，從而提高感染的清除率和受感染部位的分辨率。

值得注意的是AMPs和一些趨化因子有相似之處，因為它們都是兩親性陽離子。事實上，AMPs與40多種不同的人類趨化因子之間存在著共同的功能和作用機制。

2.3 增強細胞內(nèi)、外的細菌殺滅作用

AMPs也被認為是通過另一種固有免疫機制直接或間接殺死微生物，即中性粒細胞源性細胞外陷阱(NETs)或肥大細胞源性細胞外陷阱(MCETs)。NETs和MCETs是細胞外成分的網(wǎng)絡，包括DNA和顆粒抗菌分子。

細胞外陷阱的形成是在細菌、活化血小板以及各種炎癥刺激的反應下觸發(fā)的，中性粒細胞從顆粒(如髓過氧化物酶)中排出其核組分和蛋白質(zhì)，以誘捕和解除病原體。

2.4 促進細胞分化

AMPs被認為經(jīng)由誘導樹突狀細胞和巨噬細胞的分化來連接先天性和適應性免疫反應。當與GM-CSF和IL-4聯(lián)合使用時，LL-37被發(fā)現(xiàn)是一種有效的體外人樹突狀細胞分化和激活的修飾劑，這與內(nèi)吞活性的上調(diào)、共刺激分子的表達和修飾的吞噬受體的表達和功能的改變有關(guān)。此外，一種人乳鐵蛋白衍生合成肽hLF1促進樹突狀細胞分化，同時增強攝取和吞噬功能，增加活性氧(ROS)生成，增強Th17極化以及IL-17和IL-10細胞因子的產(chǎn)生。

2.5 直接影響適應性免疫

AMPs除了對先天免疫和樹突狀細胞有影響外，還可以直接作用于B細胞和T細胞，而這兩者都是影響適應性免疫的關(guān)鍵因素。人類LL-37的小鼠同源物CRAMP(cathelin相關(guān)抗菌肽)被證明通過抑制T細胞產(chǎn)生IL-4來調(diào)節(jié)B細胞中免疫球蛋白IgG1的產(chǎn)生。

2.6 促進傷口愈合

AMPs，如LL-37，通過誘導上皮細胞的趨化性和金屬蛋白酶的產(chǎn)生，在創(chuàng)傷愈合中具有重要作用。另外的證據(jù)表明，缺乏LL-37會損害慢性傷口如潰瘍的再上皮化。合成肽同樣也表現(xiàn)出了具有使愈合傷口的活性，例如合成肽IDR-1018在體外具有很強的傷口愈合特性，并增強細胞活力和角質(zhì)形成細胞遷移。

盡管肽促進傷口愈合的機制尚未完全闡明，但一些研究表明，AMPs(如β-防御素)通過表皮生長因子受體(EGFR)的磷酸化促進角質(zhì)形成細胞遷移，然后EGFR激活STAT1和STAT3。

2.7 調(diào)節(jié)機體自噬

自噬是一種重要的分解代謝機制，包括功能失調(diào)或不必要的細胞成分的降解和再循環(huán)，從而保留細胞能量。在某些情況下，它被認為是一種固有的防御機制，

研究表明，人抗菌肽 LL-37可以通過VD3介導的方式誘導自噬，激活Beclin-1和Atg5等自噬控制基因。

2.8 調(diào)控細胞凋亡

AMPs也參與了編程性細胞死亡的調(diào)節(jié)。編程性細胞死亡是一種非炎癥性細胞死亡機制，LL-37促進上皮細胞凋亡，而延緩中性粒細胞的凋亡。例如LL-37優(yōu)先促進感染銅綠假單胞菌的氣道上皮細胞凋亡，相比于中心粒細胞，LL-37可以抑制其凋亡，從而延長它們的半衰期。

另一種類型的細胞死亡是由病原體和損傷相關(guān)分子引起的，它促進促炎性細胞因子的產(chǎn)生，然而這對宿主具有不利影響。LL-37能夠通過抑制P2X7與ATP的結(jié)合、下游caspase-1的激活以及LPS的直接結(jié)合來抑制LPS/ATP誘導的巨噬細胞黏合，從而減少可能因過度炎癥所導致的有害影響。

3 AMPs與疾病的關(guān)系

一些疾病已被證明表現(xiàn)出AMPs水平失調(diào)的特征。這些疾病中有許多是與免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病，而另一些疾病則受到AMPs本身或AMPs調(diào)控的細胞產(chǎn)生的效應分子的影響。盡管這與這些分子在疾病進展中發(fā)揮作用的說法一致，但AMPs水平與疾病之間的關(guān)系通常是觀察性的，而不是既定的因果關(guān)系。

在一些疾病中，已經(jīng)觀察到天然AMPs的失調(diào)，并且已知其與疾病的發(fā)病和進展相關(guān)。

4 結(jié)語

目前，AMPs在抗菌、抗病毒、抗寄生蟲及抗腫瘤等方面研究均取得了重大進展，AMPs是免疫系統(tǒng)的一個構(gòu)成部分，它介導了包括炎癥以及抗感染在內(nèi)的復雜信號事件 。它們作用于多種細胞類型，是機體不同表面固有免疫反應的重要調(diào)節(jié)成分，包括皮膚、肺、腸和循環(huán)系統(tǒng)，并影響后天形成的適應性免疫反應。

現(xiàn)階段，在飼料禁抗的背景下，由于抗菌肽的廣譜抗菌性，可作為抗生素的替代品，具有廣闊的前景。