俞伊楠 潘月龍* 白瑞

據(jù)2018年國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）調(diào)查的最新數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)，乳腺癌的發(fā)病率位列女性惡性腫瘤之首，死亡率亦居于前位［1］。三陰性乳腺癌（TNBC）是雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長因子-2（HER-2）表達均為陰性的乳腺癌亞型，約占所乳腺癌的15%～20%［2］，其惡性程度高、預(yù)后差，由于TNBC內(nèi)分泌治療療效不佳，靶向治療缺乏特效藥物，TNBC的治療一直是乳腺癌治療中的一大難題［3］。有研究表明［4］，在乳腺癌的諸多亞型中，TNBC相較于其他亞型有更強的免疫原性，同時TNBC具有高突變負荷、免疫細胞浸潤以及PD-L1高表達的特征，故推測其可能是一種能對免疫積極應(yīng)答的“熱腫瘤”，對免疫治療也會更加敏感。本文綜述針對TNBC的免疫檢查點PD-1/PD-L1抑制劑治療的研究現(xiàn)狀及進展。

1 TNBC的腫瘤免疫治療

腫瘤免疫治療是指根據(jù)免疫學(xué)原理，通過激活體內(nèi)的免疫細胞或失能的免疫細胞正常化從而增強機體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，克服腫瘤的免疫逃逸，抑制腫瘤惡性增殖的治療方法，最先由美國醫(yī)生William Coley開啟［5］。Coley于1891年發(fā)現(xiàn)，化膿鏈球菌可抑制部分患者腫瘤的生長，該方法被后世稱為“Coley毒素”療法，但免疫療法對腫瘤的效果一直未得到公認。至2000年，免疫檢查點抑制劑被用以增強免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力，并在晚期黑色素瘤患者中取得較好的療效。目前免疫治療在惡性黑色素瘤、肺癌等腫瘤中取得滿意的療效。然而與其他類型的腫瘤相比，傳統(tǒng)上乳腺癌被認為是免疫原性較弱，突變負荷較低的癌癥［6］，其免疫治療效果不佳。但是，隨著2018 年底Ⅲ期IMpassion130 研究在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上的發(fā)表，乳腺癌正式跨入免疫治療時代。乳腺癌的免疫治療主要包括主動免疫治療、被動免疫治療、溶瘤免疫治療。

1.1 主動免疫治療 包括（1）免疫檢查點阻斷：PD-1/PD-L1抑制劑等。（2）腫瘤疫苗：Her-2疫苗、樹突狀細胞疫苗等。（3）癌-睪丸抗原：癌-睪丸抗原是一種腫瘤相關(guān)抗原，主要在睪丸細胞和胚胎組織中表達，主要有NY-ESO-1、精子蛋白17（SP17）。

1.2 被動免疫治療 包括（1）CAR-T治療：利用基因工程來修飾T細胞，通過特異性的嵌合抗體識別和殺死腫瘤細胞。（2）細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞治療（CIK）。

1.3 溶瘤免疫治療 溶瘤病毒通過誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，感染腫瘤細胞和增強抗腫瘤免疫而起到生物制劑的作用。美國FDA 批準(zhǔn)的第一個治療癌癥的活病毒T-Vec 可優(yōu)先感染和裂解腫瘤細胞［7］。其中免疫檢查點為目前乳腺癌免疫治療研究最多的靶點之一，在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中起重要作用［8］。

2 免疫檢查點PD-1/PD-L1抑制劑在TNBC中的應(yīng)用

免疫檢查點是人體免疫系統(tǒng)中的一種保護性分子，正常情況下，免疫檢查點對于維持自身免疫耐受、避免免疫系統(tǒng)對正常組織進行攻擊發(fā)揮重要作用，而腫瘤細胞通過過度表達免疫檢查點分子及相關(guān)配體，抵抗人體免疫反應(yīng)，逃避免疫監(jiān)視和免疫殺傷，促進腫瘤細胞生長。因此，免疫檢查點阻斷可以激活T細胞對腫瘤細胞的免疫反應(yīng)，打破腫瘤免疫抑制。在癌癥治療的研究和應(yīng)用中，PD-1/PD-L1信號通路是目前乳腺癌免疫治療相關(guān)研究最多的免疫檢查點［9］。PD-1/PD-L1 是一對免疫共刺激分子，在正常組織中，PD-L1與PD-1結(jié)合，通過減少擴展T細胞庫，抑制細胞因子生成并激活細胞內(nèi)在的致耐受性信號維持體內(nèi)平衡，從而阻止自身免疫［10］，使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸。

3 免疫檢查點PD-1/PD-L1抑制劑

目前，美國食品藥品監(jiān)督管理（FDA）批準(zhǔn)多種PD-1/PD-L1抑制劑用于癌癥免疫治療，包括pembrolizumab，nivolumab和atezolizumab［11］等。

3.1 Pembrolizumab 一種有效、高度選擇的，人源化針對PD-1的免疫球蛋白IgG4-kappa單克隆抗體，靶向PD-1，通過與PD-1結(jié)合阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2的結(jié)合［12］，是FDA批準(zhǔn)的首個抗PD-1抗體。Pembrolizumab已在黑色素瘤和多種其他腫瘤類型中顯示出顯著活性，而近幾年關(guān)于Pembrolizumab在針對TNBC的治療研究中也取得滿意的結(jié)果。一項多中心、非隨機Ⅰ期臨床試驗KEYNOTE-012［13］初步證明Pembrolizumab 對于TNBC患者有較好的抗腫瘤活性和安全性。

KEYNOTE-522［14］，第一個探究pembrolizumab作為輔助治療藥物治療早期TNBC療效的含安慰劑的前瞻性Ⅲ期臨床隨機對照試驗，該Ⅲ期研究主要評估Pembrolizumab聯(lián)合化療序貫Pembrolizumab輔助治療方案對早期TNBC的治療療效。研究結(jié)果顯示，在鉑類新輔助化療中添加Pembrolizumab可使病理完全緩解率（ypT0/Tis ypN0）提高13.6%。在PD-L1陽性組（n=498）中，Pembrolizumab組的病理完全緩解率為68.9%，安慰劑組為54.9%。在PD-L1陰性患者（n=97）中，Pembrolizumab組的病理完全緩解率為45.3%，安慰劑組為30.3%。

PETER SCHMID［15］的一項新研究，隨機分配602例患者（2∶1）接受Pembrolizumab加化療或安慰劑加化療?；颊呙?周接受 pembrolizumab 200 mg或安慰劑4個周期，再加上紫杉醇和卡鉑。兩組分別接受另外的4個周期的Pembrolizumab或安慰劑治療，兩組均接受阿霉素-環(huán)磷酰胺或表柔比星-環(huán)磷酰胺治療。且在確定性手術(shù)后，患者接受Pembrolizumab或安慰劑治療，1次/3周，持續(xù)9個周期。主要終點是pCR和意向治療人群的無事件生存期。第一次中期分析顯示pembrolizumab-化療組中pCR患者百分比為64.8%（95%CI為59.9～69.5），而安慰劑-化學(xué)療法組為51.2%（95%CI為44.1～58.3），在中位隨訪15.5個月之后，pembrolizumab-化療組及安慰劑-化療組分別有7.4%、11.8%的患者疾病進展。其發(fā)現(xiàn)與之前未經(jīng)治療的II或III期三陰性乳腺癌患者相比，使用pembrolizumab和新輔助化療治療的患者，其病理完全緩解率要高于使用安慰劑和新輔助化療治療的患者。

3.2 Nivolumab 另外一個PD-1抗體，完全人源化的IgG4mAbs，該藥物自2014年得到藥品監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)起，一直被廣泛應(yīng)用于臨床中［16］。VOORWERK研究［17］調(diào)查轉(zhuǎn)移性TNBC的5種誘導(dǎo)治療策略，將67例轉(zhuǎn)移性TNBC患者隨機分配至無誘導(dǎo)組、2周放療照射（3×8Gy）組、低劑量阿霉素組、低劑量環(huán)磷酰胺組及低劑量順鉑組誘導(dǎo)，誘導(dǎo)期后所有患者均接受nivolumab治療（NCT02499367），發(fā)現(xiàn)整體客觀緩解率（ORR）為20%，其中2例完全緩解（CR），11例部分緩解（PR）。4個誘導(dǎo)治療組ORR分別為8%，35%，8%和23%，無誘導(dǎo)治療組ORR為17%。研究表明，在短期放療或低劑量化療誘導(dǎo)后進行Nivolumab治療是有效的，短期的阿霉素和順鉑可能誘導(dǎo)更有利的腫瘤微環(huán)境，增加TNBC中PD-1阻斷反應(yīng)的可能性。

3.3 Atezolizumab FDA批準(zhǔn)的第1個PD-L1 抑制劑，通過擾亂PD-L1與PD-1的相互作用，恢復(fù)T細胞功能，解除人體免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的抑制作用?；贗Mpassion130的最新數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA于2019年3月8日批準(zhǔn)Atezolizumab與nab-紫杉醇（白蛋白結(jié)合型紫杉醇）聯(lián)用一線治療PD-L1（PDL1染色的腫瘤浸潤性免疫細胞覆蓋的腫瘤面積≥1%）表達的局部晚期或mTNBC患者。這是一項安慰劑對照、雙盲III期臨床研究，共有41個國家246個學(xué)術(shù)中心參與，納入＞18歲、初治、經(jīng)組織學(xué)確認的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者902例，ECOG評分0～1，這些患者均未曾接受轉(zhuǎn)移性疾病的化療。在每28 d周期的第1天和第15天，通過靜脈輸注給予Atezolizumab（840 mg）或安慰劑，同時在每28 d周期的第1天，第8天和第15天通過靜脈輸注給予nab-紫杉醇（100 mg/m2），主要共同終點為PD-L1陽性人群的無復(fù)發(fā)生存期（PFS）和總生存期（OS）。在中位隨訪13個月后，PD-L1陽性人群的中位PFS在atezolizumab組為7.4個月，安慰劑組為4.8個月（HR 0.60，95%CI：0.48～0.77）［18］。在2019年ASCO年會上，IMpassion130研究進一步更新了OS結(jié)果，在PD-L1陽性患者群體中，試驗組和對照組中位OS分別為25個月和18個月（HR=0.71，95%CI 0.54～0.91），治療組較對照組中位OS改善近7個月。這是目前唯一的免疫治療在轉(zhuǎn)移性TNBCⅢ期試驗中取得陽性結(jié)果。ADAMS等［19］強調(diào)Atezolizumab +nab-紫杉醇可延緩TNBC的進展，而不會影響生活質(zhì)量（QOL）、與健康相關(guān)的身體/角色功能，于治療期間未發(fā)生具有臨床意義的惡化。

3.4 Durvalumab 一個人源化的抗PD-L1單克隆抗體。II期試驗SAFIR02-IMMUNO的最新探索性分析顯示［20］，與化療相比，Durvalumab維持治療可能會改善TNBC患者預(yù)后。在SAFIR02試驗中，TNBC患者（n=80）Durvalumab維持治療的中位OS為21個月（95%CI，16.6～27.0），而化療為14個月（95% CI，9.0～16.3）（HR 0.54；95%CI 0.30～0.97；P=.0377）。PD-L1陽性的患者（n=44）使用Durvalumab中位OS為26個月（95%CI，15.0-未達到［NR］），而化療為12個月（95%CI，6.3-NR）（HR，0.42；95 % CI，0.17～1.05；P=0.0552）。該結(jié)果顯示出Durvalumab作為維持治療有望改善TNBC或PD-L1陽性亞型患者結(jié)局的潛力。

另有新研究發(fā)現(xiàn)，CDK4/6抑制劑可能有效抑制三陰性乳腺癌癌細胞擴散到身體其他部位。已經(jīng)開發(fā)出小分子抑制劑CDK4 / 6抑制劑（abemaciclib），除誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡外，還對先天和適應(yīng)性免疫細胞產(chǎn)生強大的多方面免疫調(diào)節(jié)作用，其增加PD-L1表達，abemaciclib和抗PD-1的治療明顯增強荷瘤小鼠的腫瘤消退和OS率提高［21］。

4 展望

免疫治療是近年來腫瘤領(lǐng)域中最炙手可熱的話題，在乳腺癌領(lǐng)域，免疫治療也越來越廣泛，TNBC作為高度異質(zhì)性的乳腺癌亞型，因其侵略性強及缺乏有效的靶向治療方法，一直是乳腺癌治療中的一大難題，而在過去幾年中，抗PD-1/ PD-L1藥物的單藥治療及聯(lián)合治療，在TNBC的臨床試驗中均取得滿意進展，顯示出明顯的治療效果。但盡管PD-1 /PD-L1免疫檢查點抑制劑在TNBC的治療中，已經(jīng)獲得不錯的成果，其仍然面臨著較多挑戰(zhàn)，如反應(yīng)率低、某些不良反應(yīng)明顯，以及迄今為止，仍未在乳腺癌中建立針對ICB可靠的預(yù)測性生物標(biāo)志物等。相信在未來更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究中，隨著對腫瘤、腫瘤微環(huán)境及影響因素的深入了解，這些挑戰(zhàn)均會迎刃而解，免疫療法在TNBC也能發(fā)揮更大的潛力。