孟堯 馬靖雯 何天霖

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科，上海 200433

【提要】 胰十二指腸切除術(shù)(PD)是腹部外科最復(fù)雜的手術(shù)之一，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率長期居高不下。胰瘺和腹腔感染作為最主要的并發(fā)癥，是引起PD術(shù)后出血的直接原因，預(yù)防和處理胰瘺-感染-出血的惡性循環(huán)是胰腺外科的難點(diǎn)和重點(diǎn)，也是胰腺外科醫(yī)師努力的主要方向。本文就PD術(shù)后胰瘺合并腹腔感染的診斷、病理機(jī)制、微生物學(xué)評(píng)估、預(yù)后和治療策略等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

胰十二指腸切除術(shù)(pancreatoduodenectomy，PD)是腹部外科最大的手術(shù)之一，也是胰腺癌、十二指腸壺腹腫瘤、胰腺外傷等多種胰腺及相關(guān)疾病患者獲得長期生存的最重要治療手段。隨著醫(yī)療技術(shù)的迅速發(fā)展，PD 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率有下降趨勢，但胰瘺和腹腔感染作為最主要的并發(fā)癥發(fā)生率仍然較高，分別為3%～45%[1]和4%～16%[2]。由于胰瘺和腹腔感染是PD預(yù)后的共同危險(xiǎn)因素[3-4]，因此對(duì)“胰瘺-感染-出血”這一惡性循環(huán)的有效診治，能顯著降低患者的早期并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。本文就近年P(guān)D術(shù)后胰瘺合并腹腔感染的診斷、病理機(jī)制、微生物學(xué)評(píng)估、預(yù)后和治療策略等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供新思路。

一、定義與診斷

PD需要切除4～6個(gè)臟器,做3個(gè)吻合,常存在胰液、膽汁等消化液和腸道細(xì)菌同時(shí)漏出,對(duì)吻合口、周圍血管和臟器的腐蝕能力強(qiáng),后果較嚴(yán)重。腹腔感染時(shí)，患者存在發(fā)熱、腹痛、腹脹等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為全身炎癥反應(yīng)綜合征，甚至發(fā)生感染性休克、多器官功能不全等危重癥[5-6]。對(duì)于胰腺術(shù)后胰瘺合并感染的診斷，國內(nèi)外已取得共識(shí)。術(shù)后≥3 d任意量的引流液中淀粉酶濃度高于正常血清淀粉酶濃度上限3倍以上，同時(shí)伴有以下情況時(shí)可以基本診斷：患者出現(xiàn)畏寒、高熱、腹脹、腸麻痹等，并持續(xù)24 h以上，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高、低蛋白血癥和貧血，同時(shí)影像學(xué)檢查可見腹腔內(nèi)液體積聚。當(dāng)穿刺抽出液為膿性或液體中檢出細(xì)菌可以確定診斷[1,2]。

值得注意的是，有研究[7]指出，胰腺手術(shù)中有5%患者存在初始引流液淀粉酶含量很低的潛伏性胰瘺，其感染發(fā)生率是顯性胰瘺患者的2倍。這提示某些細(xì)菌感染可能通過影響淀粉酶活性，改變了胰腺手術(shù)預(yù)后及術(shù)后治療策略。同時(shí)，有文獻(xiàn)[8]報(bào)道，術(shù)后第3天引流液細(xì)菌涂片陽性是術(shù)后胰瘺(postoperative pancreatic fistula，POPF)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以作為臨床相關(guān)術(shù)后胰瘺(clinically relevant POPF, CR-POPF)的新預(yù)測指標(biāo)，為準(zhǔn)確診斷胰瘺合并腹腔感染提供了新的思路。因此，術(shù)后合并腹腔感染時(shí)，淀粉酶并不能作為是否胰瘺的診斷指標(biāo)，還應(yīng)通過引流液的量、氣味和色澤等綜合判斷，其具體機(jī)制值得進(jìn)一步研究。

二、病理機(jī)制

胰瘺發(fā)生后，胰液腐蝕周圍組織所產(chǎn)生的壞死及局部積液為細(xì)菌在腹腔內(nèi)大量繁殖提供了適宜環(huán)境，細(xì)菌繁殖又進(jìn)一步加重了周圍組織的炎癥反應(yīng)，胰瘺出血更易發(fā)生。當(dāng)吻合口因炎癥、胰液腐蝕而裂開時(shí)，消化道內(nèi)的細(xì)菌進(jìn)入腹腔，又會(huì)使感染的概率大大增高。此外，胰瘺會(huì)延長腹腔引流管留置時(shí)間， 也增加了術(shù)后逆行性感染發(fā)生率[9]。“胰瘺-感染-出血”是被廣泛共識(shí)的致死三步曲，胰瘺是始因，出血是結(jié)果，胰瘺與手術(shù)預(yù)后密切相關(guān)。胰瘺作為腹腔感染的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素也被國內(nèi)學(xué)者廣泛驗(yàn)證和認(rèn)可[4,10-11]。反之，當(dāng)感染產(chǎn)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)使吻合口愈合困難時(shí)，胰瘺也會(huì)進(jìn)一步加重。國內(nèi)一項(xiàng)涉及400例患者的回顧性研究[12]指出，細(xì)菌感染是PD術(shù)后胰瘺發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且細(xì)菌感染出現(xiàn)越早，胰瘺發(fā)生程度越嚴(yán)重。Yamashita等[13]報(bào)道，PD術(shù)后存在銅綠假單胞菌感染時(shí)，其分泌的蛋白可參與胰酶激活通路，使漏出的胰液對(duì)吻合口和周圍組織的腐蝕能力增強(qiáng)，這也從另一個(gè)角度驗(yàn)證了細(xì)菌感染對(duì)術(shù)后胰瘺發(fā)生的促進(jìn)作用。在胰瘺和感染的相互促進(jìn)中，胰液及感染性滲出液對(duì)手術(shù)創(chuàng)面、胰腺斷面、骨骼化血管不斷侵蝕，最終導(dǎo)致由假性動(dòng)脈瘤或血管糜爛引起的動(dòng)脈出血，進(jìn)一步引起胰腸吻合口出血、愈合不良，促使胰瘺、感染不斷加重，“胰瘺-感染-出血”的惡性循環(huán)產(chǎn)生嚴(yán)重不良預(yù)后，使患者病情惡化[14]。當(dāng)腹腔感染得不到控制，全身炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈，最終可導(dǎo)致多器官功能衰竭，有效阻斷其發(fā)生機(jī)制，才能打破惡性循環(huán)，控制病情的發(fā)生和發(fā)展。

三、微生物研究

胰瘺合并腹腔感染時(shí)，菌種培養(yǎng)結(jié)果種類繁多，國內(nèi)多項(xiàng)研究[10,15-18]報(bào)道指出，大腸埃希菌是占比最為廣泛的病原菌，其他主要病原菌還包括糞腸球菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、屎腸球菌和葡萄球菌等多種細(xì)菌。然而，上述研究的取材并不統(tǒng)一，包括血液、穿刺液、切口分泌物、引流液及膽汁穿刺液等多種樣本，對(duì)菌種分布比例的結(jié)果影響較大，需要進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化的臨床研究。值得注意的是，不同的菌種所表現(xiàn)的生物學(xué)特性各不相同，使得病原菌的占比和吻合口瘺的發(fā)生并不成正比關(guān)系。國外有研究[19]指出，糞腸球菌作為PD術(shù)后引流液中最常見的致病菌，只有36.8%的感染病例進(jìn)展為胰瘺，然而，所有分離到銅綠假單胞菌的病例都發(fā)生了胰瘺。Loos等[20]研究了138例POPF且引流液培養(yǎng)陽性的PD患者，發(fā)現(xiàn)最常見且預(yù)后最差的致病菌依次為屎腸球菌和白色念珠菌，前者與術(shù)后遲發(fā)性大出血(56%)、膿毒癥(58%)和再手術(shù)率(64%)高度相關(guān)，而后者陽性的POPF患者90 d總死亡率為31%，高于屎腸球菌患者的29%。這提示某些細(xì)菌或許具有激活胰酶的能力，觸發(fā)組織壞死和血管侵蝕，能力不同導(dǎo)致預(yù)后不同[13]。Shogan等[21]證實(shí)糞腸球菌通過降解腸組織中的膠原蛋白和激活組織基質(zhì)金屬蛋白酶9 (matrix metalloproteinases 9，MMP9)參與了吻合口瘺的發(fā)病機(jī)制。而另一篇文獻(xiàn)[22]分析了89例患者PD術(shù)中膽汁樣本培養(yǎng)陽性的菌種占比，最多的依次為腸球菌屬、鏈球菌屬、克雷伯菌屬和腸桿菌屬，其中腸球菌和腸桿菌分別與較高的切口感染發(fā)生率及手術(shù)部位器官間隙感染有關(guān)，細(xì)菌感染與POPF、膽漏、膽管炎、30 d內(nèi)和90 d內(nèi)的死亡率并無關(guān)系。諸多研究從不同角度提示了胰瘺與微生物之間的關(guān)系十分復(fù)雜，細(xì)菌在胰瘺的發(fā)生和手術(shù)預(yù)后中的確切作用不僅需要更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，還需要更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證作用機(jī)制。

胰瘺合并腹腔感染是復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的一種特殊類型，病原菌和抗生素的使用存在一定共性。CIAOW的研究數(shù)據(jù)[23]指出，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶微生物在腹腔感染中最常見。需要注意的是，在PD圍手術(shù)期常用的第二代和第三代頭孢菌素能夠廣泛覆蓋涉及外科感染的許多革蘭陽性和革蘭陰性細(xì)菌，但這些抗生素對(duì)腸球菌的活性較低，而腸球菌通常對(duì)頭孢曲松耐藥[24-26]。且此兩代抗生素不能消除腸道內(nèi)的糞腸球菌，反而可使其擴(kuò)散并占主導(dǎo)地位[27-30]，這給如何選擇合適的圍手術(shù)期抗生素以減少因手術(shù)部位感染而增高的胰瘺發(fā)生率帶來挑戰(zhàn)。趙建琴等[17]研究指出，在圍手術(shù)期使用針對(duì)大腸埃希菌及銅綠假單胞菌的抗菌藥物可以顯著減少感染，而使用左氧氟沙星、美羅培南、頭孢哌酮、舒巴坦、阿米卡星等藥物對(duì)上述兩種病原菌可以有較好的抑菌效果。雖然通過早期培養(yǎng)明確致病菌對(duì)改善預(yù)后具有重要作用，但培養(yǎng)過程需要一定時(shí)間，正確使用經(jīng)驗(yàn)性抗生素才是早期控制感染的關(guān)鍵?！睹绹鴱?fù)雜腹腔感染指南》[5]推薦經(jīng)驗(yàn)性治療可選用亞胺培南、西司他汀、美羅培南、多尼培南、哌拉西林、他唑巴坦單藥用藥，或頭孢他啶、頭孢吡肟與甲硝唑聯(lián)合用藥治療多重耐藥革蘭陰性菌，必要時(shí)還可聯(lián)合氨基糖苷類或多黏菌素類藥物。

四、預(yù)后評(píng)估

手術(shù)部位感染是PD最主要的并發(fā)癥之一，帶來術(shù)后治療時(shí)間延長，生存質(zhì)量和生存率降低[15]。國內(nèi)一項(xiàng)涉及773例PD患者的研究[31]中，死亡病例的50%是由胰瘺、腹腔感染或膽瘺引發(fā)的遲發(fā)性出血導(dǎo)致，研究指出，PD合并腹腔感染是影響術(shù)后出血及患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。羅逸潛等[15]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中輸血≥1 000 ml、術(shù)后并發(fā)肺部感染也與患者術(shù)后是否發(fā)生腹腔感染密切相關(guān)。筆者分析其原因，認(rèn)為大量輸血時(shí)會(huì)影響淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞功能，而肺部感染時(shí)炎癥因子隨淋巴系統(tǒng)和血液系統(tǒng)播散至全身，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，顯著增加了腹腔感染發(fā)生率。Llorente等[32]采用年齡調(diào)整的a-CCI評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)手術(shù)延遲>24 h和膿毒血癥分別是術(shù)后90 d內(nèi)嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素，而Charlson B級(jí)、健康相關(guān)性感染、彌散性腹膜炎是其共同預(yù)測因素。PD術(shù)后的腹腔感染形式復(fù)雜，其可能由術(shù)前低蛋白血癥和減黃操作時(shí)微生物感染、術(shù)中長時(shí)間腹腔暴露、消化道重建的消化液漏出以及腸道菌群易位等多種因素導(dǎo)致[4,16,33]，需要綜合患者年齡、生理狀況和具體病情進(jìn)行多方面的評(píng)估。

國內(nèi)外已有多個(gè)組織根據(jù)各自的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和評(píng)價(jià)指標(biāo)，推出了不同嚴(yán)重程度的預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)。北美外科感染學(xué)會(huì)(Surgical Infection Society，SIS)將高齡(≥70歲)、合并惡性腫瘤、嚴(yán)重心血管疾病、嚴(yán)重肝病或肝硬化、 嚴(yán)重腎臟疾病、低白蛋白血癥、彌散性腹膜炎、曼海姆腹膜炎指數(shù)[34](mannheim peritonitis index，MPI)評(píng)分高、感染源控制延遲或不充分以及耐藥菌感染等11項(xiàng)指標(biāo)列為主要的預(yù)后因素[5]。在結(jié)合我國社會(huì)經(jīng)濟(jì)生態(tài)、細(xì)菌耐藥形勢、醫(yī)療資源供給和患者個(gè)體特征的基礎(chǔ)上，《中國腹腔感染診治指南(2019版)》[35]將APACHEⅡ評(píng)分≥10分、合并膿毒癥、AGI分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)作為重度腹腔感染的依據(jù)。胰腺術(shù)后發(fā)生的腹腔感染可能涉及胰瘺、出血等多種危急情況，結(jié)合自身特點(diǎn)和專業(yè)實(shí)際，國內(nèi)胰腺外科學(xué)界制定了相關(guān)預(yù)后因素指標(biāo)并形成共識(shí)[2]，具體包括初始干預(yù)滯后(>24 h)、APACHEⅡ評(píng)分≥10分、膿毒癥或感染性休克、高齡、 合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)狀況差、 惡性腫瘤、 彌散性腹膜炎、 感染源無法控制、 耐藥致病菌感染等，同時(shí)指出，當(dāng)存在兩項(xiàng)及以上預(yù)后因素時(shí)，患者容易出現(xiàn)嚴(yán)重預(yù)后不良，甚至死亡。

五、非手術(shù)治療

引流是改善胰瘺合并感染患者預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，引流管的放置時(shí)長一直以來是討論的熱點(diǎn)。有研究[36]指出，腹腔引流管留置時(shí)間過長會(huì)導(dǎo)致微生物逆行腹腔感染，同時(shí)，黏附在導(dǎo)管上的皮膚定植細(xì)菌可形成生物膜對(duì)大多數(shù)抗生素產(chǎn)生耐藥。Kawai等[37]在一項(xiàng)前瞻性研究中表明，術(shù)后第4天拔除預(yù)防性腹腔引流管，術(shù)后胰瘺和腹腔感染的發(fā)生率顯著降低。Mcmillan等[38]主張，根據(jù)FRS評(píng)分對(duì)引流管進(jìn)行分層管理會(huì)得到更好的效果，中高危患者將從常規(guī)放置引流管中獲益，而低?；颊叱Ｒ?guī)放置引流管實(shí)際上增加了CR-POPF的風(fēng)險(xiǎn)。

在針對(duì)感染的治療時(shí)，感染源得到有效控制最為重要[39]，在源頭沒有得到控制的情況下，抗生素的使用建議維持在5～7 d[5]。有文獻(xiàn)[40]同樣認(rèn)為腹腔感染時(shí)的短程抗生素是有效的，接受抗菌藥物治療7 d或更短時(shí)間的患者腹部以外感染發(fā)生率明顯較低，不良事件的可能性也較小，而延長治療時(shí)間會(huì)同時(shí)增加艱難梭狀芽胞桿菌感染和繼發(fā)多藥物耐藥感染的風(fēng)險(xiǎn)。筆者認(rèn)為，抗生素的使用不應(yīng)一味短程，應(yīng)結(jié)合患者癥狀、炎癥指標(biāo)等動(dòng)態(tài)監(jiān)測抗感染效果。有研究[41-42]指出降鈣素原對(duì)提示腹腔早期感染有高達(dá)90%的靈敏度，在聯(lián)合CRP等指標(biāo)時(shí)不僅能更準(zhǔn)確地判斷腹腔感染，還對(duì)CR-POPF有較高的早期預(yù)測和識(shí)別價(jià)值。

PD術(shù)中消化道重建多，胃腸道吸收功能弱，營養(yǎng)方式的選擇對(duì)患者的快速恢復(fù)至關(guān)重要。采用腸外營養(yǎng)有助于腸道功能早期恢復(fù)，但是長時(shí)間腸外營養(yǎng)可能導(dǎo)致消化道黏膜發(fā)生萎縮，削弱腸道屏障功能，使腸道菌群易位，從而導(dǎo)致嚴(yán)重感染或者二重感染。早期采取腸內(nèi)營養(yǎng)有助于肝功能和腸內(nèi)黏膜細(xì)胞的修復(fù)和再生，能夠維護(hù)腸道的屏障功能，降低胰瘺合并腹腔感染患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[43]。有薈萃分析[44]顯示在術(shù)后24 h或48 h內(nèi)行早期腸內(nèi)營養(yǎng)患者的腸功能恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間、住院費(fèi)用、術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率均得到明顯改善。

PD創(chuàng)傷大，疼痛控制是術(shù)后的一個(gè)挑戰(zhàn)。Simpson等[45]一項(xiàng)涉及671例PD患者的單中心研究指出，通過使用硬膜外鎮(zhèn)痛優(yōu)化術(shù)后疼痛控制，顯著降低了術(shù)后感染率和肺部并發(fā)癥發(fā)生率。手術(shù)創(chuàng)傷引起的應(yīng)激性高血糖可增加腹腔感染率，因此 PD術(shù)后患者的血糖管理也不容忽視，對(duì)于術(shù)前無論有無血糖異常的患者均應(yīng)嚴(yán)格控制術(shù)后血糖,以預(yù)防腹腔感染的發(fā)生[42]。

六、手術(shù)治療

胰瘺合并腹腔感染的患者往往病情較重，腹腔內(nèi)存在復(fù)雜且嚴(yán)重的感染，再次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，應(yīng)慎重考慮手術(shù)治療[46]。非手術(shù)治療失敗后，應(yīng)遵循階梯原則，首選微創(chuàng)干預(yù)，在超聲或CT引導(dǎo)下行穿刺引流、引流管放置等措施。對(duì)于微創(chuàng)治療無效或嚴(yán)重吻合口瘺合并彌散性腹腔內(nèi)感染者，應(yīng)根據(jù)患者情況采取剖腹手術(shù)外引流或造瘺術(shù)[2,5]。以胰瘺為主要病癥的患者，當(dāng)手術(shù)條件差時(shí)，應(yīng)行胰腺外引流術(shù)或充分腹腔引流，在各條件允許時(shí)行胰腸再吻合或挽救性胰胃吻合，對(duì)剩余胰腺壞死，則應(yīng)行殘胰切除術(shù)[2]。

胰瘺合并感染引起的出血發(fā)展迅速，通常需要手術(shù)干預(yù)。Zhou等[47]研究結(jié)果顯示，血管造影檢查是一種微創(chuàng)、快速診斷胰腺術(shù)后遲發(fā)性出血的方式，對(duì)于造影陽性患者，介入血管栓塞治療更是一種快速、安全的方法，因此，血管造影檢查和血管栓塞治療可作為治療胰腺術(shù)后出血的首選。Hur等[48]報(bào)道，經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管栓塞(transcatheter arterial embolization，TAE)治療PD術(shù)后肝動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤出血成功率為83%～100%，致死率為0～1%，應(yīng)成為首選治療方式。但在沒有側(cè)支循環(huán)的情況下，PD術(shù)后TAE治療肝總動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤出血時(shí)可能出現(xiàn)致死性的肝壞死，此時(shí)，支架植入術(shù)具有明顯優(yōu)勢[49]。因假性動(dòng)脈瘤破裂出血是胰腺術(shù)后遲發(fā)性出血的主要原因，所以伴胰瘺的術(shù)后遲發(fā)性出血應(yīng)先考慮是否為假性動(dòng)脈瘤破裂[50]。沈柏用等[51]認(rèn)為，B級(jí)胰瘺患者應(yīng)行動(dòng)態(tài)B超監(jiān)測，定期復(fù)查CT，必要時(shí)行介入穿刺引流或DSA排除動(dòng)脈瘤。當(dāng)出現(xiàn)腹痛和前哨出血等動(dòng)脈性大出血前兆時(shí)，應(yīng)及時(shí)行CT血管造影或DSA檢查，必要時(shí)行預(yù)防性栓塞術(shù)。

胰液及感染性腐蝕液導(dǎo)致胰腺斷面、胰頭鉤突部血管、腸系膜上動(dòng)脈分支、無側(cè)支循環(huán)或解剖變異的肝總動(dòng)脈出血時(shí)，血管介入可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，此時(shí)就應(yīng)立即行剖腹探查，直視下尋找出血點(diǎn)，從而最有效地拯救患者[52]。胃十二指腸動(dòng)脈殘端出血后栓塞同樣較為困難，可嘗試使用覆膜支架，甚至可行肝總動(dòng)脈和肝固有動(dòng)脈雙向栓塞術(shù)以挽救患者生命。

總之，胰瘺、腹腔感染是PD術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥，相互影響，相互促進(jìn)，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。胰瘺合并腹腔感染病情復(fù)雜，情況危重，一旦確診，應(yīng)立即早期開展救治。目前，國內(nèi)相關(guān)診療并沒有一個(gè)確切統(tǒng)一和規(guī)范的方案。各醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)和條件，在把握循證醫(yī)學(xué)依據(jù)、堅(jiān)持個(gè)體化治療的基礎(chǔ)上，采取包括ICU、肝膽胰腺外科和介入科等在內(nèi)的多學(xué)科聯(lián)合救治，快速判斷主要病因，快速制定治療方案，以改善患者預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突