賀枝 鞏欣媛 劉芳超 陳恕鳳

(1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 國(guó)家心血管病中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院心血管流行病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/流行病研究部，北京 100037； 2.天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

正常情況下，個(gè)體的心率在自主神經(jīng)參與調(diào)節(jié)下呈現(xiàn)不規(guī)則的變化。心率變異性(heart rate variability，HRV)指連續(xù)心跳RR間期的變化情況，是用于評(píng)價(jià)自主神經(jīng)功能的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)[1]。HRV降低以及自主神經(jīng)功能紊亂可增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2]?？諝馕廴疽殉蔀樾难芗膊〉闹匾h(huán)境危險(xiǎn)因素。大量研究開始關(guān)注空氣污染對(duì)HRV及心血管疾病的影響，認(rèn)為心臟自主神經(jīng)功能改變引起的HRV降低可能是空氣污染導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病的機(jī)制之一。現(xiàn)綜述近年來(lái)空氣污染與HRV關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 HRV

HRV在臨床上廣泛用于評(píng)估患者自主神經(jīng)功能狀態(tài)。個(gè)體HRV水平可通過(guò)心電監(jiān)測(cè)系統(tǒng)記錄、測(cè)量和計(jì)算，主要分析方法有時(shí)域分析和頻域分析。時(shí)域分析中常用參數(shù)為正常RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、每5 min RR間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差和相鄰RR間期之差的均方根值(RMSSD)；頻域分析中常用參數(shù)為低頻(LF)、高頻(HF)和LF/HF。其中時(shí)域分析參數(shù)值下降表明交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，副交感神經(jīng)活性減弱；頻域分析參數(shù)通常反映迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)的活性變化[1]。

HRV水平可反映整體的自主神經(jīng)功能狀態(tài)，而性別、年齡、體力活動(dòng)和吸煙等因素均會(huì)影響自主神經(jīng)功能，引起個(gè)體HRV的改變[3-4]。

2 HRV與心血管疾病

心血管疾病已成為中國(guó)居民的主要死因，并且其患病率仍處于持續(xù)上升階段，據(jù)推算目前中國(guó)心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)為3.3億[5]。

Wolf等[6]于1978年發(fā)現(xiàn)HRV在預(yù)測(cè)冠心病患者死亡及預(yù)后情況中具有一定的價(jià)值。隨著測(cè)量方法的不斷改進(jìn)，大量有關(guān)HRV與心血管疾病死亡及預(yù)后關(guān)系的研究相繼出現(xiàn)。研究表明，HRV降低會(huì)影響心力衰竭患者的預(yù)后，同時(shí)HRV對(duì)急性心肌梗死的危險(xiǎn)分層和猝死的預(yù)測(cè)也具有重要價(jià)值[7-8]。還有研究發(fā)現(xiàn)低HRV可顯著升高冠心病低風(fēng)險(xiǎn)人群發(fā)生心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)，在傳統(tǒng)的預(yù)測(cè)模型中增加HRV可顯著提高對(duì)心肌缺血的預(yù)測(cè)能力[9]。社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究發(fā)現(xiàn)，HRV最低組心血管疾病終生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于HRV最高組，HRV與心血管疾病終生風(fēng)險(xiǎn)之間存在反向的劑量-反應(yīng)關(guān)系[2]。

上述研究顯示，HRV是預(yù)測(cè)心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的重要參數(shù)，可作為心血管疾病的中間表型，研究HRV的影響因素及機(jī)制可為心血管疾病的防治提供新的研究思路和科學(xué)依據(jù)。

3 空氣污染與心血管疾病

空氣污染是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一，有關(guān)空氣污染與心血管疾病發(fā)病及預(yù)后關(guān)系的研究日益增加[10-12]。

一項(xiàng)納入中國(guó)主要城市30個(gè)區(qū)縣共計(jì)2 370萬(wàn)例的大型人群研究發(fā)現(xiàn)，大氣細(xì)顆粒物(PM2.5)日均暴露濃度每增加10 μg/m3，死于心血管疾病、冠心病、急性心肌梗死和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)分別增加0.12%、0.17%、0.42%和0.13%[13]。另外，空氣污染也可增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，研究者對(duì)1999—2009年19 602例心肌梗死、缺血性心臟病、心力衰竭和心律失?；颊叩淖≡嘿Y料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果表明PM2.5短期暴露與心血管事件死亡率和再住院率均存在相關(guān)性[14]。

與短期暴露于污染空氣相比，長(zhǎng)期接觸污染空氣的人群心血管系統(tǒng)受損程度更為顯著。中國(guó)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)研究的最新結(jié)果顯示，空氣污染的長(zhǎng)期暴露顯著增加腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，PM2.5暴露濃度每增加10 μg/m3，腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加13%，其中缺血性腦卒中與出血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別增加20%和12%[15]。同樣，PM2.5也可增加心血管疾病的發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)，并且當(dāng)濃度高于60 μg/m3時(shí)，PM2.5與心血管疾病發(fā)病和死亡的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)[16]。

近期研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期PM2.5暴露還與高血壓和2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)[17-18]。還有研究表明顆粒物、二氧化硫(SO2)、二氧化氮(NO2)和臭氧(O3)長(zhǎng)期暴露均可增加心血管疾病及其危險(xiǎn)因素的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[19]。

4 空氣污染物對(duì)HRV的影響

空氣污染物主要分為顆粒物和氣態(tài)污染物，其中顆粒物按照空氣動(dòng)力學(xué)直徑的大小分為總懸浮顆粒物(≤100 μm)、可吸入顆粒物(PM10)(≤10 μm)、細(xì)顆粒物(≤2.5 μm)和超細(xì)顆粒物(≤0.1 μm)；氣態(tài)污染物主要由含硫化合物、含氮化合物、碳氧化合物、碳?xì)浠衔锖蚈3組成。現(xiàn)主要討論P(yáng)M10、氮氧化物(NOX)、SO2、O3和揮發(fā)性有機(jī)化合物(VOCs)對(duì)HRV的影響。

4.1 PM10

眾所周知，空氣污染中的顆粒物暴露會(huì)對(duì)心腦血管系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響，其中自主神經(jīng)功能紊亂是潛在的病理生理學(xué)機(jī)制之一[20]。

美國(guó)規(guī)范老齡化研究發(fā)現(xiàn)顆粒物濃度增加可降低HRV水平，48 h內(nèi)PM2.5平均暴露濃度每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(8 μg/m3)，HF降低20.8%，LF/HF升高18.6%，并且在有缺血性心臟病、高血壓或糖尿病病史個(gè)體中效應(yīng)更顯著[21]。在中國(guó)上海開展的一項(xiàng)關(guān)于佩戴過(guò)濾式防顆粒物呼吸器對(duì)心血管益處的隨機(jī)交叉研究發(fā)現(xiàn)，佩戴呼吸器可有效地提高HRV水平，改善自主神經(jīng)功能，與未佩戴呼吸器相比，佩戴呼吸器可使HF升高12.5%，RMSSD升高10.9%[22]。在對(duì)兒童(9～12歲)的研究中也發(fā)現(xiàn)，PM10污染加重可顯著地降低HRV水平[23]。孕期母親的PM2.5暴露水平也會(huì)影響嬰兒的迷走神經(jīng)張力[24]。另外，研究發(fā)現(xiàn)暴露于超細(xì)顆粒物和PM2.5數(shù)小時(shí)內(nèi)就可引起急性病理改變，使HRV降低[25]。也有研究提示顆粒物直徑越小，在短期內(nèi)對(duì)HRV的影響越大，而且女性較男性更易受到影響[26]。

瑞士成人空氣污染和肺疾病隊(duì)列研究結(jié)果表明，在整個(gè)研究人群中并未發(fā)現(xiàn)PM10與HRV存在相關(guān)性，而在無(wú)心血管疾病的亞組人群中，PM10水平與HRV呈負(fù)相關(guān)，提示顆粒物對(duì)心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)在健康的受試者中更為明顯[27]。

4.2 NOX、SO2和O3

NOX、SO2和O3也是空氣污染物中的重要組成成分，主要來(lái)自汽車尾氣和化石燃料的燃燒。加拿大的一項(xiàng)研究比較了鋼鐵廠附近與距鋼鐵廠幾公里外大學(xué)校園內(nèi)的兩組人群HRV水平的區(qū)別，發(fā)現(xiàn)空氣污染中NOX和SO2含量較高的鋼鐵廠組人群HRV水平顯著低于大學(xué)校園組。另外，NOX日均暴露濃度升高一個(gè)四分位數(shù)間距(8.30 mm3/m3)可使SDNN降低6.6 ms，SO2日均暴露濃度升高一個(gè)四分位數(shù)間距(4.60 mm3/m3)可使SDNN降低4.08 ms[28]。墨西哥城一項(xiàng)關(guān)于交通污染急性暴露對(duì)健康影響的定群研究指出，污染物濃度與HRV水平呈負(fù)相關(guān)，另外種族和年齡也會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，并且不同污染物的影響存在異質(zhì)性[29]。盡管大部分研究表明NOX、SO2和O3可使HRV水平降低，但也有研究并未發(fā)現(xiàn)兩者的聯(lián)系[30]。既往研究存在樣本量較少和污染物測(cè)定不準(zhǔn)確等問(wèn)題，因此仍需更多高質(zhì)量研究去證明其關(guān)聯(lián)性。

4.3 VOCs

VOCs是指在常溫下即可揮發(fā)，沸點(diǎn)為50～260 ℃的一類有機(jī)化合物，其主要包括烷烴類、芳烴類、烯烴類和鹵烴類等。VOCs的來(lái)源主要有交通運(yùn)輸產(chǎn)生的汽車尾氣、工業(yè)廢氣和光化學(xué)污染等。一項(xiàng)關(guān)于室內(nèi)污染物對(duì)HRV影響的研究指出，總VOCs濃度與SDNN和RMSSD均呈顯著負(fù)相關(guān)，且總VOCs污染短期暴露加重會(huì)使HRV降低[31]。對(duì)多重化學(xué)物質(zhì)過(guò)敏癥患者進(jìn)行研究也發(fā)現(xiàn)，總VOCs濃度與HF呈負(fù)相關(guān)，提示VOCs會(huì)抑制健康個(gè)體的副交感神經(jīng)活性[32]。針對(duì)VOCs中的不同成分對(duì)健康的影響，Weichenthal等[33]的研究結(jié)果表明，乙烷與異戊二烯短期暴露增加與SDNN和HF的降低有關(guān)，而丙烷和丁烷暴露增加則與SDNN、HF和LF升高相關(guān)，提示VOCs的不同成分作用并不一致。由此可見，VOCs與HRV的關(guān)聯(lián)性研究尚無(wú)一致性結(jié)論，需開展大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證以得出更為可靠的研究結(jié)論。

4.4 作用機(jī)制

關(guān)于空氣污染對(duì)HRV的作用機(jī)制尚不完全清楚，研究提示可能有以下幾種：(1)空氣污染物通過(guò)刺激呼吸道上的感受器引起肺部神經(jīng)反射，由傳入神經(jīng)纖維將信號(hào)傳至腦干，對(duì)心臟和脈管系統(tǒng)的自主神經(jīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，引起HRV改變[34]。Kurhanewicz團(tuán)隊(duì)[35]證實(shí)，空氣污染物丙烯醛可通過(guò)激活位于小鼠氣道的瞬時(shí)受體電位錨蛋白1陽(yáng)離子通道，影響心臟交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的平衡，使HRV下降。(2)全身炎癥和氧化應(yīng)激途徑也被認(rèn)為是空氣污染降低HRV水平的重要機(jī)制之一。研究表明在炎癥和氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物(包括C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原和尿8-羥基-2′-脫氧鳥苷等)水平較高組個(gè)體中，PM2.5暴露對(duì)HRV的負(fù)向效應(yīng)更加明顯[36]，而抗炎和抗氧化處理(如B族維生素)能有效降低空氣污染物對(duì)HRV的影響[37]。氧化應(yīng)激水平升高導(dǎo)致的線粒體DNA變化可能是顆粒物對(duì)HRV負(fù)向效應(yīng)的生物學(xué)基礎(chǔ)[38]。(3)污染物可刺激下丘腦室旁核釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素[39]，進(jìn)一步導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素和兒茶酚胺水平升高，從而使心率增加，HRV降低。以上機(jī)制并非單獨(dú)發(fā)揮作用，而是相互重疊和影響，共同調(diào)節(jié)HRV水平。

5 結(jié)語(yǔ)

以上研究提示空氣污染物可能引起自主神經(jīng)功能紊亂，從而降低HRV水平，增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于空氣污染與HRV之間關(guān)聯(lián)性研究的結(jié)果并不一致。首先，各項(xiàng)研究針對(duì)的空氣污染物濃度及化學(xué)組分和研究人群方面存在差異，可能導(dǎo)致結(jié)果不同；其次，研究設(shè)計(jì)方法、HRV分析方法和統(tǒng)計(jì)方法等不同也會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生較大影響。因此還需通過(guò)大樣本研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證，從而為明確空氣污染與HRV以及心血管疾病的關(guān)系及機(jī)制提供更為堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)，服務(wù)于中國(guó)空氣污染的控制和心血管疾病的預(yù)防。