馬宇飛,陳 薇,徐偉豪,楊雯伊,曹 劍
糖尿病(DM)是一個全球性的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)最近一項流行病學(xué)調(diào)查,糖尿病將影響1.16億中國人[1],預(yù)計到2030年全球?qū)⒂?億人受其影響[2]。糖尿病患者發(fā)生心血管事件(cardiovascular,CV)的風(fēng)險很高[3-5]。
目前,指南關(guān)于糖尿病患者降壓目標(biāo)是不一致的。2013年歐洲高血壓學(xué)會/歐洲心臟病學(xué)會(ESH/ESC)特別工作組不再推薦將糖尿病患者血壓降至<130/80 mmHg,而是<140/90 mmHg,這與2007年ESH/ESC指南形成鮮明對比[6]。第八屆全國預(yù)防、檢測、評估和治療高血壓聯(lián)合委員會(JNC8)建議,年齡≥18歲糖尿病患者的治療目標(biāo)為<140/90 mmHg[7]。然而,2018年最新加拿大高血壓指南和2017年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)指南都建議糖尿病成人治療要達(dá)到<130/80 mmHg水平[8]。
幾項隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trials,RCTs)已經(jīng)評估了強(qiáng)化降壓治療對糖尿病患者的效果。一些研究表明強(qiáng)化治療降低了全因死亡風(fēng)險,并提供了更好的血管保護(hù)作用;另一些研究則表明強(qiáng)化治療并無益處[9-14]。以前的系統(tǒng)綜述探究了糖尿病患者強(qiáng)化降壓治療的效果以及最佳血壓控制水平[15-18],但這些綜述只集中在較少數(shù)的臨床結(jié)果(主要心血管事件、心肌梗死和卒中)[15],而不是探討糖尿病患者的強(qiáng)化降壓治療效果或最佳血壓水平[16,17]。因此,需要一項新的系統(tǒng)性綜述和Meta分析,僅包括旨在評估強(qiáng)化降壓治療效果的隨機(jī)對照試驗,以調(diào)查與非強(qiáng)化降壓治療相比,強(qiáng)化降壓治療是否與糖尿病患者的死亡風(fēng)險降低、心血管事件和腎臟預(yù)后改善相關(guān)。
1.1 資料 通過對18歲以上2型糖尿病患者進(jìn)行隨機(jī)對照試驗,比較不同降壓治療手段(強(qiáng)化降壓與非強(qiáng)化降壓或積極降壓治療與安慰劑治療)。具有DM亞組的隨機(jī)對照試驗也可以包括在內(nèi)。如果文獻(xiàn)中沒有提供DM亞組的相關(guān)數(shù)據(jù)會請求對方提供DM亞組的數(shù)據(jù)。納入的隨機(jī)對照試驗的隨訪期至少為12個月。在嚴(yán)格排除了比較試驗后,評估一種藥物對另一種藥物的作用,以及聯(lián)合干預(yù)的試驗。
1.2 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估 研究者獨立提取和總結(jié)了納入試驗的相關(guān)數(shù)據(jù)。從每個納入的研究中提取以下信息:第一作者姓名(試驗縮寫),發(fā)表年份,每個試驗的研究設(shè)計,納入標(biāo)準(zhǔn)和患者群體,女性參與者的比例,研究人群的平均年齡,以年為單位的中位隨訪時間,預(yù)計10年后心血管風(fēng)險,不同組使用的藥物,不同組的基線血壓水平,不同組的血壓目標(biāo),強(qiáng)化組達(dá)到血壓水平,非強(qiáng)化組達(dá)到血壓水平,以及降壓差異。關(guān)于提取的數(shù)據(jù)的任何分歧首先由兩名研究人員討論,如果沒有達(dá)成共識,則由第三調(diào)查員解決差異。納入試驗的方法學(xué)質(zhì)量用Cochrane偏差風(fēng)險工具進(jìn)行評估[20]。
主要結(jié)果是全因死亡率,其他結(jié)果包括心血管結(jié)果和腎臟結(jié)果。心血管結(jié)局包括主要心血管事件、心血管死亡、非心血管死亡、心肌梗死、卒中和心力衰竭(HF)。腎臟結(jié)果包括終末期腎病(ESKD)和蛋白尿進(jìn)展程度。
1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 系統(tǒng)地檢索了PubMed、EMBASE、科學(xué)引文索引和Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫,對于提供了相對風(fēng)險度(RR)和95%可信區(qū)間(CI)的研究,可直接提取這些數(shù)據(jù)。對于沒有提供RR和95%CI的研究,在匯集或從先前的Meta分析中提取相關(guān)數(shù)據(jù)之前計算了這些數(shù)據(jù)[16-18]。本研究是根據(jù)系統(tǒng)回顧和Meta分析(PRISMA)指南推薦的報告項目進(jìn)行的[19]。χ2檢驗和I2統(tǒng)計量被用來檢驗納入研究之間的異質(zhì)性[21]。采用隨機(jī)效應(yīng)模型計算所有效應(yīng)指標(biāo)的估計值。根據(jù)研究類型(強(qiáng)化或非強(qiáng)化組與積極降壓治療組與安慰劑組)、糖尿病患者中是否存在高血壓、研究人群的平均年齡、CV風(fēng)險(計算接受非強(qiáng)化治療組或安慰劑對照組中CV死亡的發(fā)生率;將觀察到的CV死亡率外推至10年以符合CV風(fēng)險的通常表達(dá)式)[22]、基礎(chǔ)收縮壓(SBP),強(qiáng)化組和積極組達(dá)到的SBP,以及SBP的差值來進(jìn)行亞組分析。采用單變量Meta回歸來探索異質(zhì)性的可能來源,并且進(jìn)行了靈敏度分析,以驗證總體結(jié)果的穩(wěn)健性。通過目測所有結(jié)果的漏斗圖來評估可能的偏倚。此外,Egger回歸檢驗和Begg檢驗被用來統(tǒng)計評估發(fā)表偏倚。雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。所有分析都使用Stata Release 12(STATA公司,美國)進(jìn)行。
2.1 文獻(xiàn)檢索 通過文獻(xiàn)檢索,共檢索出31 347篇文章,在剔除重復(fù)文章后,仍有5574篇待進(jìn)一步篩選。兩名調(diào)查人員仔細(xì)閱讀了文章的標(biāo)題和摘要,排除了另外的5391篇文章。接下來,在全文綜述中篩選出183篇文章,排除167篇。其余16篇文章與符合納入標(biāo)準(zhǔn)的16篇隨機(jī)對照試驗相對應(yīng)。
2.2 研究特點與質(zhì)量評估 有24 444例2型糖尿病參與者相對應(yīng)的16項隨機(jī)對照試驗符合納入標(biāo)準(zhǔn)。其中10個試驗比較強(qiáng)化血壓治療和非強(qiáng)化治療,6個試驗比較積極主動治療和安慰劑治療。16項納入試驗中,2項試驗全部合并高血壓及糖尿??;2項試驗部分合并高血壓,部分血壓正常,但均合并糖尿?。?項試驗均血壓正常,但全部合并糖尿病;8項試驗均合并高血壓,部分合并糖尿??;2個試驗部分高血壓,部分正常血壓,部分合并糖尿病。納入患者治療前的平均基線血壓為158.3/88.0 mmHg。隨機(jī)分組治療后,強(qiáng)化降壓治療組平均達(dá)標(biāo)血壓為136.6/76.7 mmHg,非強(qiáng)化降壓治療組平均達(dá)標(biāo)血壓為144.9/81.1 mmHg。試驗結(jié)束時,平均收縮壓差值在3.4~16.1 mmHg。使用Cochrane Collaboration的工具評估納入試驗的偏倚風(fēng)險。
2.3 強(qiáng)化降壓對全因病死率的影響 關(guān)于強(qiáng)化控制血壓對全因病死率的影響數(shù)據(jù)來自14個試驗??傮w而言,與非強(qiáng)化降壓組相比,強(qiáng)化降壓組患者全因病死率的RR為0.82(95%CI,0.7~0.96;P=0.011);由于存在中度異質(zhì)性的證據(jù)(I2=39.8%,異質(zhì)性P=0.062),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。敏感性分析是通過每次排除一個試驗并重新計算其余試驗的合并RR進(jìn)行的,未見單獨試驗對合并效應(yīng)大小有明顯的影響。這一分析驗證了結(jié)果的穩(wěn)健性。對漏斗圖的目測檢查沒有發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚的證據(jù)。Begg(P=0.511)和Egger回歸檢驗(P=0.444)也表明在這項薈萃分析中沒有發(fā)表偏倚。
2.4 強(qiáng)化降壓對心血管結(jié)局的影響 關(guān)于強(qiáng)化降壓治療對主要心血管事件影響的數(shù)據(jù)來自9個試驗??傮w而言,強(qiáng)化降壓與降低重大心血管事件發(fā)生風(fēng)險顯著相關(guān)(RR,0.82,95%CI,0.73~0.92,P=0.001;I2=29.4%)。12項試驗報告了心肌梗死的結(jié)果,與非強(qiáng)化降壓治療相比,強(qiáng)化治療使心肌梗死風(fēng)險降低了14%(RR,0.86,95%CI,0.77~0.96,P=0.01;I2=0.0%)。有14項試驗報道了卒中,強(qiáng)化降壓使卒中風(fēng)險降低了24%(RR,0.72,95%CI,0.6~0.88,P=0.001;I2=36.2%)。10項試驗報告了CV死亡結(jié)果,與非強(qiáng)化降壓相比,強(qiáng)化降壓可顯著降低CV死亡的風(fēng)險(RR,0.73,95%CI,0.58~0.92,P=0.008;I2=50.9%)。9項試驗報告了非心血管死亡結(jié)果,強(qiáng)化降壓并沒有降低非心血管死亡的風(fēng)險(RR,0.97,95%CI,0.79~1.2,P=0.809;I2=28.0%)。在8項試驗中報告了心衰,與非強(qiáng)化降壓組(RR,0.88,95%CI,0.71~1.08,P=0.217;I2=0.0%)相比,強(qiáng)化降壓組患者的這一結(jié)果并沒有減少。
2.5 強(qiáng)化降壓對腎臟轉(zhuǎn)歸的影響 6項試驗報告了ESKD的結(jié)果,合并結(jié)果顯示強(qiáng)化降壓與非強(qiáng)化降壓相比沒有明顯的益處(RR,1.00,95%CI,0.75~1.33,P=0.994;I2=0.0%)。5項試驗報告了有關(guān)蛋白尿進(jìn)展的數(shù)據(jù),并顯示強(qiáng)化降壓可將蛋白尿進(jìn)展的風(fēng)險降低9%(RR,0.91,95%CI,0.84~0.98,P=0.011;I2=0.0%)。
2.6 亞組分析與Meta回歸 根據(jù)廣泛基線特征(P代表異質(zhì)性,P>0.0 5),包括對照組的治療類型(非強(qiáng)化治療的BP目標(biāo)值或安慰劑),是否存在高血壓,平均年齡(<65歲或≥65歲),整個隊列的基線SBP(<140 mmHg或140~160 mmHg或>160 mmHg),強(qiáng)化降壓組收縮壓值(SBP<130mmHg或SBP130~140mmHg或SBP≥140 mmHg)和收縮壓差值(<6 mmHg或≥6 mmHg),強(qiáng)化降壓治療的觀察效果在大多數(shù)試驗亞組中沒有不同。特別是沒有明確證據(jù)表明強(qiáng)化降壓的益處隨試驗參與者的平均基線SBP值或強(qiáng)化降壓組平均可達(dá)到的SBP值而變化。然而,在按心血管風(fēng)險分層的亞組中,結(jié)果顯示,在包括心血管風(fēng)險≥10%的患者試驗中,強(qiáng)化降壓與非強(qiáng)化降壓的死亡RR為0.77。包括CV風(fēng)險<10%的患者的試驗RR為1.05。異質(zhì)性的正式測試結(jié)果是P=0.028。根據(jù)基線特征,強(qiáng)化降壓對全因病死率的單變量Meta回歸也沒有異質(zhì)性的證據(jù)。
這項薈萃分析包括24 444例糖尿病患者,顯示了強(qiáng)化降壓治療的明顯整體益處。全因死亡的風(fēng)險降低了18%,大多數(shù)心血管結(jié)局的風(fēng)險,包括重大心血管事件、心肌梗死、卒中和心血管死亡,以及蛋白尿進(jìn)展也顯著降低。然而,沒有證據(jù)表明強(qiáng)化降壓治療降低或增加了非心血管死亡、心力衰竭或ESKD的風(fēng)險。對全因病死率的有益影響在大多數(shù)患者亞組中是一致的。此外,基線收縮壓低于140 mmHg的患者以及進(jìn)一步將收縮壓降低到130 mmHg以下的患者也獲得了顯著的好處。在包括心血管風(fēng)險大于10%的患者試驗中,病死率獲益可能有所提高(P=0.028)。
研究結(jié)果與以前的薈萃分析結(jié)果是一致的。在一項對8322名糖尿病患者的薈萃分析中,Reboldi等[23]報道,更嚴(yán)格的血壓控制可以降低卒中的風(fēng)險,約為39%,但不能降低MI的風(fēng)險。然而,Reboldi等[23]的薈萃分析只包括5項試驗,旨在評估更嚴(yán)格的BP控制的效果。在另一項評估強(qiáng)化降壓策略在普通人群中有效性和安全性的薈萃分析中,與標(biāo)準(zhǔn)方案相比,強(qiáng)化降壓策略可將糖尿病患者發(fā)生重大心血管事件的風(fēng)險降低17%[15]。這兩項薈萃分析評估了相對較少的結(jié)果(主要心血管事件、卒中和心肌梗死),這些結(jié)果可能顯示強(qiáng)化降壓治療的好處。Meta分析評估了強(qiáng)化降壓治療不僅對心血管預(yù)后的影響,而且對全因病死率和腎臟預(yù)后的影響。在參考了之前的Meta分析后,使用全因病死率作為主要結(jié)果,因為這個參數(shù)平衡了多個臨床結(jié)果的競爭風(fēng)險,并且因為全因病死率是一個“硬性”結(jié)果,在所有研究中都有類似的評估[24]??傮w而言,此次研究結(jié)果和先前的薈萃分析提供了糖尿病患者在強(qiáng)化降壓治療中可能比非強(qiáng)化降壓治療中受益更多的證據(jù)。
值得注意的是,心血管風(fēng)險較低(<10%)的糖尿病患者沒有表現(xiàn)出額外的獲益,而心血管風(fēng)險較高(≥10%)的患者從強(qiáng)化降壓治療中則顯示出額外的益處(全因死亡風(fēng)險降低23%)。這一發(fā)現(xiàn)得到了Zanchetti等[25]最近進(jìn)行的Meta分析的支持。在這項68項隨機(jī)對照試驗的薈萃分析中,作者報道,在低中(<5%)、高(5%~10%)和極高心血管風(fēng)險(10%~20%)組中,每1000名接受5年治療的患者中,SBP/DBP降低10/5 mmHg可分別將主要心血管事件的發(fā)生率降低0%(95%CI,-4%~4%)、9%(95%CI,0%~17%)和14%(95%CI,5%~26%)[25]。最近,SBP干預(yù)試驗(Sprint)報告稱,在存在高危心血管事件風(fēng)險但無糖尿病的患者中,強(qiáng)化血壓控制(目標(biāo)是SBP低于120 mmHg)與非強(qiáng)化血壓控制(目標(biāo)是SBP低于140 mmHg)相比,可以顯著降低致命性和非致命性重大心血管事件和全因死亡的風(fēng)險[26]。初步研究結(jié)果表明,心血管風(fēng)險較高的糖尿病患者可能從強(qiáng)化降壓治療中獲益更多。這些數(shù)據(jù)需要通過進(jìn)一步的隨機(jī)對照試驗重新評估,這些隨機(jī)對照試驗旨在評估強(qiáng)化降壓治療對具有不同心血管風(fēng)險的糖尿病患者的不同影響。
目前,糖尿病患者的最佳血壓控制指標(biāo)正在討論中。最新的加拿大和ACC/AHA指南都建議成人糖尿病患者的治療目標(biāo)為<130/80 mmHg[8]。本研究亞組分析顯示,根據(jù)強(qiáng)化降壓收縮壓水平分層的患者亞組(<130 mmHg或130~140 mmHg或≥140 mmHg)對全因病死率的有利影響是一致的(異質(zhì)性P=0.073)。Brunstr?m等[17]之前進(jìn)行的Meta分析結(jié)果顯示,降壓治療降低了卒中的風(fēng)險(降低了35%),但如果SBP低于130 mmHg,則全因和心血管病死率、心肌梗死或心力衰竭發(fā)生的增加并不顯著。筆者的結(jié)果和Brunstr?m的結(jié)果可能為目前加拿大和ACC/AHA指南中糖尿病患者<130/80 mmHg這一血壓控制目標(biāo)提供了一些證據(jù)。然而,從納入的大多數(shù)隨機(jī)對照試驗來看,分層到達(dá)標(biāo)血壓水平(SBP<或>130 mmHg)的患者在治療前的平均基線血壓水平低于140 mmHg或略高于140 mmHg。這些數(shù)據(jù)可能會阻止亞組分析結(jié)果適用于基線血壓水平較高(例如,高于160 mmHg)的糖尿病患者。因此,需要更多的隨機(jī)對照試驗來進(jìn)一步評估強(qiáng)化降壓對基線血壓水平較高且達(dá)到<130/80 mmHg目標(biāo)的糖尿病患者的有益和有害影響。
本研究有以下優(yōu)勢。首先,不僅納入了更多的隨機(jī)對照試驗,而且將納入標(biāo)準(zhǔn)限制為僅包括旨在評估強(qiáng)化或主動降壓治療效果的隨機(jī)對照試驗。因此,這項薈萃分析可以為糖尿病患者強(qiáng)化降壓治療的效果提供更準(zhǔn)確的證據(jù)。其次,評估了病死率,它具有明顯的臨床重要性,且在類似研究中得到證實,因此基本上沒有偏倚。第三,評估了強(qiáng)化降壓治療對心血管和腎臟預(yù)后的影響,因此,對于糖尿病患者強(qiáng)化降壓治療的整體效果有了更全面的了解。第四,使用CV風(fēng)險對納入的RCT進(jìn)行分層。筆者發(fā)現(xiàn),心血管風(fēng)險較高的糖尿病患者從強(qiáng)化降壓治療中比從非強(qiáng)化降壓治療中獲益更多,這一發(fā)現(xiàn)特別值得注意。第五,使用了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒?,包括敏感性分析、亞組分析和Meta回歸,來評估研究結(jié)果的穩(wěn)健性。
同時,本研究也存在一定的局限性。首先,盡管花費相當(dāng)大的努力聯(lián)系一些試驗的調(diào)查人員,但一些調(diào)查人員沒有回復(fù)我們。因此,由于缺乏糖尿病患者的數(shù)據(jù),一些試驗被排除在外。第二,由于納入研究之間不同的患者特征和試驗設(shè)計,研究間的變異性仍然存在,BP選擇類型(SBP或DBP)和特定目標(biāo)值在所納入的試驗中各不相同。第三,由于嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn),此次納入的試驗(16個試驗)比以前的薈萃分析少,因此,用于進(jìn)行某些亞組分析的試驗數(shù)量很少(3個試驗是基線血壓水平<140 mmHg,3個試驗是達(dá)到血壓水平<130 mmHg),當(dāng)參考結(jié)果時,應(yīng)該考慮這一局限性。納入研究的數(shù)量也限制了進(jìn)一步探索多變量Meta回歸或多水平亞組分析的可能。第四,缺乏個別患者數(shù)據(jù)是另一個限制,這可以進(jìn)行復(fù)雜和更可靠的評估,以說明患者特征或在試驗中分析血壓水平。第五,筆者的薈萃分析中很少有研究選擇性地報告不良事件,而且現(xiàn)有的數(shù)據(jù)差異太大,無法進(jìn)行正式的薈萃分析。
總之,這項系統(tǒng)回顧和Meta分析為強(qiáng)化降壓治療對2型糖尿病患者的益處提供了明確的證據(jù)。這一結(jié)果也為最新的BP指南將血壓降至<130/80 mmHg的目標(biāo)提供了一些支持證據(jù)。但仍需要更多設(shè)計良好的隨機(jī)對照試驗來進(jìn)一步評估<130/80 mmHg強(qiáng)化降壓治療目標(biāo)的益處或危害。