劉文忠

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染是人類最常見的慢性感染，感染可導(dǎo)致不同臨床結(jié)局，從無癥狀的慢性活動(dòng)性胃炎、消化不良、消化性潰瘍直至胃惡性腫瘤[包括胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤][1]。全球不同人群的Hp感染率不一，目前我國(guó)人群感染率仍在35%～55%，造成相當(dāng)大的疾病負(fù)擔(dān)(burden of diseases)[2]。

一、為什么難治性Hp感染的處理會(huì)成為當(dāng)前Hp研究的熱點(diǎn)

隨著Hp相關(guān)研究的進(jìn)展，人們對(duì)Hp感染的危害已有充分認(rèn)識(shí)。2020年發(fā)表的《篩查與根除幽門螺桿菌預(yù)防胃癌：臺(tái)北全球共識(shí)》強(qiáng)調(diào)，全球>85%的胃癌發(fā)生歸因于Hp感染，在人群中根除Hp，則大多數(shù)胃癌可以預(yù)防[3]。因此，目前將Hp視為“共生菌”、“有益菌”的觀點(diǎn)已難有市場(chǎng)[4-5]。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析表明，在我國(guó)無癥狀人群中，Hp感染的“篩查和治療”策略對(duì)于預(yù)防Hp相關(guān)疾病(胃癌、消化性潰瘍病和非潰瘍性消化不良)具有很高的成本-效益優(yōu)勢(shì)[6]。Hp胃炎京都全球共識(shí)提出的“治療所有Hp陽(yáng)性者，除非有抗衡因素”的觀點(diǎn)已被普遍接受[1]。然而，目前臨床Hp根除率逐漸下降，影響了Hp感染的防控。目標(biāo)雖已統(tǒng)一，但具體實(shí)施時(shí)遇到困難，這就是難治性Hp感染的處理成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)的原因[7]。

二、什么是難治性Hp感染

“難治性”(refractory)一詞于消化科醫(yī)師而言并不陌生，“激素難治性潰瘍性結(jié)腸炎”、“質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)難治性胃食管反流病”、“(PPI)難治性消化性潰瘍”等“難治性”疾病已提出多年。上述難治性疾病都有明確的定義，如“PPI難治性胃食管反流病”一般定義為“標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療8周無效”，定義中包括藥物、劑量和療程。

“難治性Hp感染”的定義則相對(duì)復(fù)雜，通常將按照Hp感染處理相關(guān)共識(shí)推薦的方案治療失敗的Hp感染稱為“難治性”[7-9]。共識(shí)推薦的方案有多種，組成方案的藥物劑量有一定范圍，推薦的療程可以是14 d或10 d。鑒于Hp對(duì)抗菌藥物耐藥等情況，相關(guān)共識(shí)還會(huì)推薦這些方案的選擇原則。此外，定義還應(yīng)考慮根除治療失敗的次數(shù)，是1次、2次還是3次治療失敗定義為“難治性”，國(guó)內(nèi)外也尚未統(tǒng)一[7-9]。

因此，被冠以“難治性Hp感染”的患者存在很大的異質(zhì)性，其中部分感染者還是相對(duì)易于根除成功的，如僅1次治療失敗、療程10 d、選擇了高耐藥率的抗菌藥物，部分感染者則確系難以根除。因此“難治性Hp感染”于前一部分患者而言并不是事實(shí)，使用“多次(≥2次)治療失敗的Hp感染”替代“難治性Hp感染”更為客觀。

三、造成“難治性Hp感染”的原因

造成“難治性Hp感染”的主要原因是未遵循相關(guān)共識(shí)推薦(方案、原則)以及Hp對(duì)根除方案中抗菌藥物的耐藥率上升。

1. 遵循Hp感染處理相關(guān)共識(shí)推薦是提高根除率的關(guān)鍵：Hp感染處理相關(guān)共識(shí)系基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦根除治療方案和選擇方案的原則。共識(shí)所推薦的方案，已基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)明確其在一定條件下(耐藥率、療程等)的根除率。Graham教授于2007年提出的意向治療(intention-to-treat, ITT)根除率分級(jí)(A級(jí)：≥95%，優(yōu)秀；B級(jí)：90%～94%，良好；C級(jí)：85%～89%，可接受；D級(jí)：81%～84%，差；E級(jí)：≤80%，不可接受[10])已被普遍接受。因此，Hp相關(guān)共識(shí)推薦方案的根除率應(yīng)至少達(dá)到C級(jí)(85%～89%)。歐洲Maastricht Ⅳ(2012年)、Maastricht Ⅴ共識(shí)(2017年)和我國(guó)的第四次(2012年)、第五次(2017年)Hp感染處理共識(shí)均參照這一根除率標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行推薦[11-14]。

盡管一次治療的根除率可能達(dá)不到100%，但通過2次、甚至3次治療，累積根除率(cumulative eradication rate)可接近100%。累積根除率的概念為100例Hp感染者經(jīng)過若干次治療后的總根除率。如推薦治療方案的根除率為90%，則2次治療的累積根除率可達(dá)99%[第1次治療：100例×90%=90例根除，第2次治療：10例×90%=9例根除，(90+9)/100=99%]；如推薦治療方案的根除率為80%，3次治療的累積根除率也可達(dá)到99%[第1次治療：80例根除，第2次治療：16例根除，第3次治療：3例根除，(80+16+3)/100=99%]。由上述計(jì)算結(jié)果可知，如遵循相關(guān)共識(shí)推薦(方案、原則)，3次根除治療失敗者應(yīng)<1%。

2. 不遵循相關(guān)共識(shí)推薦是根除治療失敗的主要原因：國(guó)內(nèi)外對(duì)臨床醫(yī)師是否遵循相關(guān)共識(shí)推薦進(jìn)行Hp根除治療的專項(xiàng)調(diào)查顯示，不遵循共識(shí)推薦的情況相當(dāng)普遍。

①歐洲調(diào)查結(jié)果：由歐洲27個(gè)國(guó)家參加、成立于2013年的歐洲Hp感染處理注冊(cè)中心(Euro-pean Registry onHelicobacterpylorimanagement, Hp-EuReg)負(fù)責(zé)審計(jì)Maastricht共識(shí)的執(zhí)行情況。最近該中心發(fā)布了相關(guān)審計(jì)結(jié)果，令人意外的是，臨床實(shí)踐中經(jīng)驗(yàn)性Hp根除治療不遵循共識(shí)推薦的情況相當(dāng)普遍，如在高耐藥率地區(qū)應(yīng)用含克拉霉素、左氧氟沙星的三聯(lián)療法、在低根除率的情況下仍采用7 d短療程、重復(fù)應(yīng)用克拉霉素、左氧氟沙星等，以致總體根除率<85%，達(dá)不到可接受的C級(jí)[15-16]。

②國(guó)內(nèi)調(diào)查結(jié)果：國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)Hp根除治療失敗≥2次者進(jìn)行的問卷調(diào)查顯示，所用方案多數(shù)不屬于共識(shí)推薦方案(在青霉素不過敏的情況下應(yīng)用克拉霉素+甲硝唑、克拉霉素+左氧氟沙星的抗菌藥物組合)，重復(fù)應(yīng)用克拉霉素、左氧氟沙星的現(xiàn)象十分突出[17]。在Hp根除治療中，選擇不恰當(dāng)?shù)母桨负涂咕幬锝M合的處方占30%以上[18]。

3. “難治性Hp感染”是一個(gè)偽命題：“難治性Hp感染”的定義一致強(qiáng)調(diào)：應(yīng)用Hp感染處理相關(guān)共識(shí)推薦的根除方案治療失?。蝗欢F(xiàn)實(shí)調(diào)查結(jié)果顯示，不遵循Hp相關(guān)共識(shí)推薦是根除治療失敗的主要原因。因此，嚴(yán)格來說，臨床實(shí)踐中的根除治療失敗者多數(shù)并不屬于“難治性Hp感染”，而是不良醫(yī)療行為的結(jié)果。

四、“難治性Hp感染”的處理

最近美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(American Gastroenterol-ogical Association, AGA)發(fā)布了處理“難治性Hp感染”的專家評(píng)論，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)總結(jié)了12條最佳實(shí)踐建議[7]。該文中對(duì)“難治性”的定義是治療失敗1次，這是“難治性Hp感染”定義中最寬松的標(biāo)準(zhǔn)，其作用是提醒臨床醫(yī)師治療失敗1次后就應(yīng)嚴(yán)格按照相關(guān)共識(shí)推薦實(shí)施根除治療。事實(shí)上，這12條最佳實(shí)踐建議中的多數(shù)條款在我國(guó)Hp感染處理共識(shí)中已有闡述[13-14]。筆者認(rèn)為，初次治療時(shí)即應(yīng)遵循共識(shí)推薦，因?yàn)椤白詈玫难a(bǔ)救方案就是提高初次治療根除率”。

1. AGA的12條最佳實(shí)踐建議：這些建議主要是針對(duì)根除治療失敗的三大原因，即Hp耐藥、抑酸不足、依從性低采取對(duì)策，可歸類如下。

①針對(duì)Hp耐藥的建議：了解當(dāng)?shù)豀p耐藥情況和相關(guān)根除方案可達(dá)到的根除率。了解個(gè)體抗菌藥物應(yīng)用史，主要是大環(huán)內(nèi)酯類和左氧氟沙星應(yīng)用史，包括根除Hp和非根除Hp的應(yīng)用，如有用藥史，應(yīng)避免應(yīng)用含克拉霉素、左氧氟沙星方案。盡可能選擇含阿莫西林的方案，無嚴(yán)重過敏反應(yīng)但標(biāo)記為“青霉素過敏者”可酌情再行青霉素皮試。應(yīng)用含甲硝唑方案時(shí)，應(yīng)考慮用足劑量(1.5～2.0 g/d，分次服用)并與鉍劑聯(lián)合應(yīng)用。適當(dāng)延長(zhǎng)根除治療療程(至14 d)。

②針對(duì)抑酸不足的建議：選擇作用較強(qiáng)的和受細(xì)胞色素P450酶2C19(cytochrome P450 2C19, CYP2C19)基因多態(tài)性影響小的PPI(如艾司奧美拉唑和雷貝拉唑)，適當(dāng)增加PPI劑量。必要時(shí)可選用鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(potassium-competitive acid blocker, P-CAB)替代PPI。

③針對(duì)依從性低的建議：向患者解釋根除方案的藥物組成、服用方法以及根除Hp的獲益和根除治療的潛在不良反應(yīng)。

④其他建議：依從性良好的患者2次根除治療失敗后，可考慮基于藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇抗菌藥物。對(duì)脆弱(vulnerable)人群如老年人，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡根除治療的獲益與不利后果。

2. 在耐藥率不明或高耐藥率地區(qū)，經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)應(yīng)用含鉍劑方案：相關(guān)國(guó)際共識(shí)(2017年Maastricht Ⅴ共識(shí)[12]、2016年多倫多共識(shí)[19]、2017年美國(guó)胃腸病學(xué)院(American College of Gastroen-terology, ACG)共識(shí)[20])均強(qiáng)調(diào)，在耐藥率不明或高耐藥率地區(qū)，經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)使用含鉍劑方案。但AGA的12條最佳實(shí)踐建議并未提及這一觀點(diǎn)，實(shí)屬遺憾！我國(guó)第四次和第五次Hp感染處理共識(shí)均僅推薦鉍劑四聯(lián)方案[21-22]，對(duì)提高我國(guó)Hp根除率起到了重要作用，亦為多個(gè)相關(guān)國(guó)際共識(shí)所借鑒[7,12,19]。