沈毅韻 朱一冰△ 陳 逸 秦 曄 張 青

（1.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院，上海 201999；2.上海市第七人民醫(yī)院，上海 200137）

肺炎是兒童的常見疾病，支原體肺炎（MPP）是兒童社區(qū)獲得性肺炎的常見類型。有學者以2016年至2018年入院的1 043例患兒為研究對象進行MPP的流行病學研究，發(fā)現本病冬季多發(fā)，年齡大于7歲的患兒占比較多，并逐年上升［1］。大環(huán)內酯類抗生素（MA）是治療MPP的首選藥物，目前，此類抗生素的耐藥率逐漸升高，應用抗生素也可能導致不良反應。因此尋找中藥替代治療可能成為一種值得推廣的方案。本課題組以“徐氏兒科”理論為基礎，認為肺絡痹阻、痰瘀互結是肺炎喘嗽的關鍵病機，以清肺通絡方治療耐大環(huán)內酯類肺炎支原體肺炎（MRMP）療效良好?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準：參照《諸福棠實用兒科學》MPP的診斷標準［2］；使用定量PCR擴增儀和全自動雜交儀，采集咽拭子以PCR方法檢測，23S rRNA第2 063或2 064位點突變陽性［2］；中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)兒科學》肺炎喘嗽診斷標準制定［3］，屬痰熱閉肺證。納入標準：符合MRMP診斷標準；符合中醫(yī)診斷及證型診斷標準；年齡3～14歲；家屬簽署知情書，能夠配合治療者；治療前未使用阿奇霉素。排除標準：伴有心力衰竭、呼吸衰竭、缺氧性腦病等嚴重并發(fā)癥者；伴有嚴重心血管、肝、腎、內分泌、血液系統(tǒng)、神經系統(tǒng)疾病者；對藥物過敏者。剔除標準：未按規(guī)定用藥和觀察者；非藥物因素中斷治療而無法判斷療效者。

1.2 臨床資料 選取2019年1月至2020年12月在上海市寶山中西醫(yī)結合醫(yī)院兒科住院的MRMP（痰熱閉肺證）患兒80例，根據病例數生成隨機數字表，分為治療組與對照組各40例。兩組患兒性別、年齡以及入組前病程（從出現咳嗽或發(fā)熱的第1天至入組前1 d的天數）的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.3 治療方法 1）治療組予阿奇霉素靜滴7 d，在靜滴阿奇霉素的第1天起以清肺通絡方（中藥配方顆粒：桑白皮10 g，地骨皮10 g，桃仁10 g，地龍10 g，平地木15 g，蟬蛻6 g，杏仁10 g，紫蘇子10 g，葶藶子10 g，甘草3 g；北京康仁堂藥業(yè)有限公司生產）口服。3～6歲者每日2/3劑，早晚兩次，飯后30 min服用；7～14歲者，每日1劑，早晚兩次，飯后30 min服用。療程為14 d。2）對照組予阿奇霉素靜滴7 d，停藥4 d后，口服阿奇霉素3 d，總療程14 d。注：注射用阿奇霉素（輝瑞制藥有限公司，H20090770）按10 mg/（kg·d）用5%葡萄糖溶液以1 mg/1 mL稀釋，靜脈滴注，每日1次；阿奇霉素干混懸劑（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H10960112）按10 mg/（kg·d）口服。3）兩組患兒參照《兒科學》［4］相關標準，經MA正規(guī)治療5 d及以上，臨床征象加重、持續(xù)發(fā)熱、肺部像學加重者，考慮重癥MPP。加予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜滴（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20080284），按2 mg/（kg·d）用5%葡萄糖注射液稀釋至100 mL靜脈滴注，熱退24 h，第2日即停止使用甲強龍。可根據患兒不同情況對癥處理，發(fā)熱高于38.5℃予布洛芬混懸液退熱（上海強生制藥公司，國藥準字H19991011），每次5～10 mg/kg，6～8 h可重復使用，24 h不超過4次。

1.4 觀察指標 1）中醫(yī)證候積分［3］。痰熱閉肺證主證分為發(fā)熱、咳嗽、痰壅、喘息、啰音，根據程度不同賦值0分、2分、4分、6分。次證分為精神、面色、口唇青紫、鼻塞、流涕、汗出、口渴、小便、大便，根據程度不同賦值0分、1分、2分、3分。2）熱退時間、咳嗽消失時間及啰音消失時間。（1）發(fā)熱消退時間（無發(fā)熱的患兒，記做0 d）：每日記錄8∶00、12∶00及16∶00體溫，測量腋溫，以體溫低于37.5℃超過24 h為界限，計算該天至發(fā)熱第1天天數，做記錄。（2）咳嗽消失時間（無咳嗽的患兒，記做0 d）：每日8∶00記錄咳嗽程度，以日間及夜間均無咳嗽為界限，計算該天至發(fā)病第1天的天數，做記錄。（3）肺部啰音消失時間（無肺部啰音的患兒，記做0 d）：每日8∶00記錄咳嗽程度，以肺部啰音消失為界限，計算該天至發(fā)病第1天的天數，做記錄。3）激素使用天數。如予甲強龍靜滴，熱退24 h，第2日即停止使用甲強龍，記錄該藥物使用天數為1 d。4）C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）及乳酸脫氫酶（LDH）。治療前及治療14 d后采血檢測CRP、PCT及LDH。5）MPIgM。治療前及治療結束12周后，檢測MP-IgM。6）肺部影像學。治療前及治療14 d后進行胸部正位攝片。觀察肺內病變的分布、形狀、密度影、肺間質以及胸膜等變化。7）安全性指標。治療前及治療14 d后檢測尿糞常規(guī)，采血檢測血常規(guī)及肝腎功能。

1.5 療效標準［5］臨床痊愈：咳嗽、咯痰及肺部體征消失或偶有咳嗽，體溫正常，其他臨床癥狀消失或明顯好轉，評分比值下降≥95%。顯效：咳嗽、咯痰及肺部體征明顯好轉，體溫正常，其他臨床癥狀消失或好轉，評分比值下降≥70%，<95%。有效：咳嗽、咯痰及肺部體征好轉，其他臨床癥狀消失或好轉，評分比值下降≥30%，<70%。無效：咳嗽、咯痰及肺部體征無明顯改善或加重，其他臨床癥狀無明顯改善或加重，評分比值下降<30%。上述評分比值為全部癥狀體征治療后與治療前積分之比。疾病積分下降率=［（治療前總積分-治療后總積分）/治療前積分］×100%。

1.6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，符合正態(tài)分布者，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布者，組間比較采用兩個獨立樣本的Wilcoxon秩和檢驗，等級資料用秩和檢驗，計數資料用χ2檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表2。治療組顯愈率顯著高于對照組（P<0.05）。

表2 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組熱退、咳嗽消失、啰音消失時間及激素使用天數比較 見表3。治療組在熱退、咳嗽消失、啰音消失時間及激素使用天數方面均短于對照組（P<0.05）。

表3 兩組熱退、咳嗽消失、啰音消失時間及激素使用天數比較（d，±s）

表3 兩組熱退、咳嗽消失、啰音消失時間及激素使用天數比較（d，±s）

組別治療組對照組n 40 40熱退時間5.98±2.51△7.23±2.71咳嗽消失時間14.53±2.38△16.28±3.73啰音消失時間7.60±1.93△8.53±1.99激素使用天數2.85±1.93△3.83±1.91

2.3 兩組治療前后CRP、LDH及PCT水平比較 見表4。治療后兩組CRP、LDH及PCT均較治療前顯著降低（P<0.05），且治療組CRP水平顯著低于對照組（P<0.05），LDH、PCT水平與對照組相當（P>0.05）。

表4 兩組治療前后CRP、LDH及PCT水平比較（±s）

表4 兩組治療前后CRP、LDH及PCT水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組治療后比較，△P<0.05。下同。

組別治療組（n=40）對照組（n=40）時間治療前治療后治療前治療后CRP（mg/L）24.29±8.28 6.63±2.24*△24.06±8.41 7.23±1.84*LDH（U/L）537.79±136.51 231.88±46.03*527.66±146.87 229.55±50.21*PCT（ng/mL）0.14±0.08 0.07±0.02*0.14±0.07 0.06±0.02*

2.4 兩組治療前后MP-IgM比較 見表5。兩組患兒MP-IgM陰性數均較治療前增多（P<0.05）。兩組患兒治療后，對照組轉陰率高于治療組（P<0.05）。

表5 兩組治療前后MP-IgM檢測結果比較［n（%）］

2.5 兩組治療前后肺部影像學比較 見表6。治療后兩組患兒肺部影像學表現均較治療前明顯好轉（P<0.05），且治療組與對照組相當（P>0.05）。

表6 兩組治療前后肺部影像學比較［n（%）］

2.6 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表7。治療后兩組中醫(yī)證候積分均較治療前顯著降低（P<0.01），且治療組均顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01）。

表7 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表7 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

images/BZ_132_1310_1593_2315_1660.png治療組（n=40）對照組（n=40）治療前治療后治療前治療后12.75±3.41 1.70±2.05**△12.95±3.51 2.80±2.47**3.43±1.26 1.20±1.02**△△3.33±1.21 2.08±1.14**16.28±4.18 2.90±2.30**△△16.38±4.28 4.88±2.90**

3 討 論

清肺通絡方為海派中醫(yī)“徐氏兒科”流派治療肺炎喘嗽的經典方，其成方思想以“清肺”為主，以“通絡”為輔，貫穿整個治療過程。一些研究表明，該方能使宿主感染MP后被激活的炎癥小體NLPR3得到抑制，并且能夠下調相關炎癥因子如白細胞介素-18、白細胞介素-1β［6-7］。臨床研究發(fā)現，該藥物對患兒肺部影像學改善明顯，使CRP下降［8-9］。阿奇霉素治療的基礎上，口服清肺通絡方，并結合中醫(yī)外治法，MPP的復發(fā)率較低［10］。方中以桑白皮、地骨皮為君藥，取自瀉白散。瀉白散出自宋代錢乙《小兒藥證直訣》，桑白皮、地骨皮清瀉肺熱，甘草顧護胃氣、益脾調中［11］。除上述藥味，以地龍平喘通絡，桃仁活血祛瘀，兼有潤腸之效，平地木活血化瘀止咳，以上3味為臣藥。杏仁鎮(zhèn)咳平喘，紫蘇子降氣消痰，葶藶子瀉肺平喘、利水消腫，共為佐藥。甘草調和諸藥為使。諸藥合用，共奏清熱宣肺、活血化瘀通絡之功。

本課題組以阿奇霉素序貫療法治療MRMP為對照組，初期選擇靜脈注射的給藥方式，待病情穩(wěn)定后，改為口服治療。即阿奇霉素靜脈注射7 d，停藥4 d，繼續(xù)口服3 d，這是參照中華醫(yī)學會兒科學組分會呼吸學組制定的《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識》（2015年版）：重癥可連用5～7 d，4 d后重復第2個療程［12］。但有學者對阿奇霉素的不良反應進行分析，發(fā)現10歲以下兒童不良反應發(fā)生率較高，給藥時間短于30 min者容易發(fā)生胃腸道不良反應［13］。

清肺通絡方替代阿奇霉素序貫治療，CRP改善優(yōu)于單用阿奇霉素，而LDH及PCT改善則兩者相當。治療前，治療組血清MP-IgM陽性率為87.50%，對照組為85.00%，核酸PCR檢測的敏感度及特異性優(yōu)于MPIgM，但技術要求較高。MP-IgM產生以及持續(xù)的時間（1～3個月或更長）受到病程的長短、機體的免疫功能、年齡［12］等多種因素的影響。沒有轉陰的患兒，追溯12周內復發(fā)情況，兩組均有3例MP-IgM陽性患兒12周內再次肺部感染，共計6例，4例MP-IgM陽性，2例陰性。有研究表明如果前次陰性，則第2次陽性結果較為可靠；如果前次結果為陽性，則因抗體持續(xù)存在的可能性較大［14］。因此，是否給予大環(huán)內酯類抗生素治療，建議參考核酸檢測。本次研究治療組轉陰率低，考慮可能與中藥多靶點治療該病有關。

治療后兩組影像學結果比較，治療組與對照組無明顯差異。俞晗春等對104例MPP患兒的肺部影像學特點進行分析，發(fā)現小于1歲和1～3歲的患兒以小斑片狀高密度影為主，累及雙側肺為主；大于3歲的患兒以大斑片狀高密度影為主，累及單側肺為主［15］。張穎等發(fā)現MPP的胸部CT表現中，磨玻璃影、網狀影及支氣管壁增厚的比例較高［16］。

中醫(yī)治療的優(yōu)勢在于，治療組的熱退時間、咳嗽消失時間、啰音消失時間及激素使用天數更短，優(yōu)于單用阿奇霉素治療。前期有關清肺通絡方的研究亦表明，此方能夠通過降低血漿黏度及血細胞比容等，改善肺微循環(huán)障礙，減少啰音消失時間，清肺通絡方還能夠下調白細胞介素-6、IFN-γ、TGF-β的表達，從而減輕炎癥反應，減少激素的使用［17］。

清肺通絡方替代阿奇霉素序貫治療MRMP（痰熱閉肺證）療效肯定，且所有患兒在治療過程中均生命體征平穩(wěn)，未出現嚴重的不良反應。患兒三大常規(guī)及肝腎功能等安全性指標均未見異常，值得進一步推廣。