李樂 劉亞男 張俊 孫遠(yuǎn) 謝彤 黃潔 楊均平

1清華大學(xué)醫(yī)院口腔科（北京 100084）；2首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院/中國康復(fù)研究中心/北京博愛醫(yī)院口腔科（北京 100068）

成釉細(xì)胞瘤（ameloblastoma）是上皮來源的具有局部侵襲性的良性腫瘤［1］。單囊型成釉細(xì)胞瘤（unicystic ameloblastoma，UA）是成釉細(xì)胞瘤的一種亞型，好發(fā)生于下頜磨牙區(qū)，沒有明確的性別傾向，多見于青年人，治療不夠徹底時(shí)復(fù)發(fā)率較高［2］。單囊型成釉細(xì)胞瘤以手術(shù)治療為主，分為根治性和保守性手術(shù)兩種方式。單囊型成釉細(xì)胞瘤經(jīng)常選擇保守性手術(shù)，保守手術(shù)的方法包括腫物摘除術(shù)和刮除術(shù)，但是這些方法被認(rèn)為與高復(fù)發(fā)率和二次手術(shù)相關(guān)。相對(duì)應(yīng)的，根治性手術(shù)例如頜骨部分切除術(shù)被認(rèn)為與低復(fù)發(fā)率相關(guān)但是常常需要擴(kuò)大切除并組織重建［3］。曾有研究認(rèn)為，相對(duì)于保守性手術(shù)來說，根治性手術(shù)治療成釉細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)率更低［4］，但該結(jié)論只能應(yīng)用于實(shí)性型或多囊型成釉細(xì)胞瘤，關(guān)于單囊型成釉細(xì)胞瘤手術(shù)治療效果的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)鮮有報(bào)道。

本研究的目的是應(yīng)用系統(tǒng)性回顧和Meta 分析的方法評(píng)估近50年根治性手術(shù)和保守性手術(shù)治療單囊型成釉細(xì)胞瘤的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略搜索PubMed、荷蘭醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（EMbase）、Cochrane Central 數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）等數(shù)據(jù)庫，搜集時(shí)限為建庫至2021年8月。英文檢索詞為ameloblastoma，unicystic ameloblastoma，radical therapy，conservative therapy，perioperative blood loss，operation time，recurrence。中文檢索詞為成釉細(xì)胞瘤、單囊型成釉細(xì)胞瘤、根治、保守治療、圍手術(shù)期出血、手術(shù)時(shí)間、復(fù)發(fā)。另外，還有一部分可納入的非電子文獻(xiàn)通過人工搜索納入研究。所有檢索均采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，根據(jù)納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次擴(kuò)大檢索，以提高符合條件的文獻(xiàn)檢出率。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)首選國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），若無RCT 則納入隊(duì)列研究。研究對(duì)象：行擇期手術(shù)治療的單囊型成釉細(xì)胞瘤患者，性別、年齡、種族和國籍不限。該系統(tǒng)性回顧按照Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）來實(shí)施。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）建庫至2021年公開發(fā)表的研究。（2）基于人群的研究。（3）包含兩種治療單囊型成釉細(xì)胞瘤的方法（根治性和保守性），并以復(fù)發(fā)率為觀察指標(biāo)。（4）經(jīng)過病理診斷為單囊型成釉細(xì)胞瘤。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）病例數(shù)＜5例。（2）非中、英文文獻(xiàn)。（3）同一研究中心或同一作者重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。（4）原始研究數(shù)據(jù)無法提取。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取由2 名研究者獨(dú)立篩選文章，如遇分歧，通過討論來解決。必要時(shí)，通過第三方解決。首先通過閱讀標(biāo)題及摘要排除了并不關(guān)注治療和復(fù)發(fā)的研究。第二步，評(píng)估全文并排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。還排除了無法得到全文的、研究不完整的或者資料不清的研究［5］。

利用資料提取模式將每一個(gè)研究的資料從全文中提取出來，并做成Excel 表格：作者、出版日期、研究的國家和地區(qū)、腫瘤分型、組織病理學(xué)模式、治療方法、復(fù)發(fā)、和術(shù)后隨訪。當(dāng)多個(gè)文章資料重復(fù)時(shí)，選取最廣泛的并最新的。大量的文章來源于相同的記錄。在那些不同的時(shí)間表或亞分組，不相重疊的資料納入研究。最主要的研究項(xiàng)目是單囊型成釉細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)率，主要比較的是采用根治性治療和保守性治療后復(fù)發(fā)率的比較。同時(shí)對(duì)兩種手術(shù)的圍手術(shù)期出血量及手術(shù)時(shí)間也進(jìn)行了比較。

根治性治療包括：邊緣切除、分段切除、半上頜骨切除或半下頜骨切除、擴(kuò)大邊緣切除以及全切除術(shù)。保守性治療包括：刮除術(shù)、剜除術(shù)、單純袋成形術(shù)或伴隨剜除術(shù)或刮除術(shù)。剜除術(shù)并應(yīng)用卡洛氏液、刮除術(shù)+冷凍、減壓術(shù)，其它的治療或前面的幾種治療合并使用。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)用病例系列研究質(zhì)量評(píng)價(jià)檢查表（Quality Appraisal of Case Series Studies Checklist，QACSS）對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)［6］，其中包括研究人群、組間對(duì)比及結(jié)果評(píng)價(jià)等12 項(xiàng)內(nèi)容，達(dá)到50%以上質(zhì)量較高。制作漏斗圖評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan5.4對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用比數(shù)比（odds ratio，OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。計(jì)算各統(tǒng)計(jì)量95%CI，同時(shí)繪制森林圖。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性通過I2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，I2＜25%時(shí)無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)I2＞50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型［7］。繪制漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初步檢索納入電子文獻(xiàn)共772 篇，剔除其中重復(fù)的文獻(xiàn)200 篇。閱讀文章題目和摘要后排除511 篇，剩余的61 篇研究由2 名研究者獨(dú)立回顧以決定是否納入研究。分析了全文后，50 篇研究未達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)而被剔除。篩選過程見圖1。11 篇文獻(xiàn)以隊(duì)列研究為主，總計(jì)485 例單囊型成釉細(xì)胞瘤的病例，來自8 個(gè)國家研究中的73 例復(fù)發(fā)病例納入研究中，并且進(jìn)行了最終的回顧性研究和Meta 分析。最短隨訪時(shí)間3 個(gè)月，最長15年。見表1。

表1 基本信息表Tab.1 Basic information table

圖1 檢索流程圖Fig.1 Retrieval flow chart

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的11 篇文章中，1 個(gè)研究達(dá)到了QACSS 標(biāo)準(zhǔn)的50%［8］，2 個(gè)研究達(dá)到了51% ～60%［9-10］，4 個(gè)研究達(dá)到了61% ～70%［11-14］，4 個(gè)研究大于標(biāo)準(zhǔn)的70%［15-15］，可納入分析。見表2。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab.2 Quality assessment of individual study

2.3 偏倚評(píng)價(jià)對(duì)納入的11 項(xiàng)研究應(yīng)用漏斗圖以圖表的形式分析研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。大部分研究在漏斗圖中軸附近或?qū)ΨQ地分布在中軸兩邊，資料呈倒“V”型分布，說明本研究受發(fā)表偏倚影響小，結(jié)論可靠。見圖2。

圖2 單囊型成釉細(xì)胞瘤手術(shù)治療Meta 分析漏斗圖Fig.2 Funnel plot of the studies reporting the relative risk of the treatment

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 術(shù)后復(fù)發(fā)結(jié)果11 個(gè)研究中的485 例單囊型成釉細(xì)胞瘤在應(yīng)用了這兩種治療方式后報(bào)道了復(fù)發(fā)率，其中根治性手術(shù)126 例，4 例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為3.17%；保守性手術(shù)359 例，69 例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為19.22%。森林圖顯示了很低的異質(zhì)性（P= 0.99，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型。通過比較兩種治療方法發(fā)現(xiàn)，單囊型成釉細(xì)胞瘤根治性手術(shù)的復(fù)發(fā)率更低（OR= 0.24，95%CI：0.11 ～0.52，P= 0.000 3），見圖3。

圖3 單囊型成釉細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)率Meta 分析森林圖Fig.3 Forest plots of meta-analysis summarizing the recurrence of unicystic ameloblastoma

2.4.2 圍手術(shù)期出血量7篇研究報(bào)道了圍手術(shù)期出血量，其中2篇研究數(shù)據(jù)不詳，故最終納入5篇研究，283 例患者。組間存在明顯異質(zhì)性（I2＞50%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。根治手術(shù)的圍手術(shù)期出血量明顯高于保守手術(shù)（P＜0.001），見圖4。

圖4 兩種術(shù)式治療單囊型成秞細(xì)胞瘤圍手術(shù)期出血量Meta 分析森林圖Fig.4 Forest plots of meta-analysis summarizing the perioperative blood loss of unicystic ameloblastoma.

2.4.3 手術(shù)時(shí)間10 篇研究報(bào)道了手術(shù)時(shí)間，其中5 篇研究數(shù)據(jù)不詳，故最終納入5 篇研究，200 例病人。組間存在明顯異質(zhì)性（I2＞50%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。根治手術(shù)的手術(shù)時(shí)間明顯高于保守手術(shù)（P＜0.001），見圖5。

圖5 兩種術(shù)式治療單囊型成秞細(xì)胞瘤手術(shù)時(shí)間Meta 分析森林圖Fig.5 Forest plots of meta-analysis summarizing the operation time of unicystic ameloblastoma.

3 討論

盡管成釉細(xì)胞瘤被認(rèn)為是良性腫瘤，但如果不能徹底切除的話，局部侵襲可導(dǎo)致高的復(fù)發(fā)率［19］。目前單囊型成釉細(xì)胞瘤仍以保守治療為主，如刮除術(shù)、剜除術(shù)、冰凍術(shù)等，而多囊型成釉細(xì)胞瘤以根治手術(shù)為主，并常常伴隨著組織重建［7］。

本研究中應(yīng)用系統(tǒng)回顧和Meta 分析來評(píng)估根治治療和保守性治療單囊型成釉細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)率。對(duì)61 篇文獻(xiàn)進(jìn)行了全文分析，其中11 個(gè)研究達(dá)到了要求并納入了最終的研究。所有納入的研究都未提及隨機(jī)化。只有少數(shù)的研究能達(dá)到QACSS 的標(biāo)準(zhǔn)。由于治療程序的異質(zhì)性，操作技術(shù)的質(zhì)量不同，資源的缺乏（時(shí)間、資金、患者數(shù)量）以及倫理方面的問題等所帶來的關(guān)于成釉細(xì)胞治療方面的困難導(dǎo)致了以上的問題。

本研究匯總了單囊型成釉細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)率發(fā)現(xiàn)根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)率只有3.17%，而保守性治療后復(fù)發(fā)率高達(dá)19.22%。單囊型成釉細(xì)胞瘤根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低。這些結(jié)果與ANTONOGLOU等［21］的系統(tǒng)性回顧研究是一致的。但在手術(shù)安全性方面，保守手術(shù)的出血量和手術(shù)時(shí)間相對(duì)于根治性手術(shù)都要更少。

盡管本研究結(jié)果傾向于根治性治療單囊型成釉細(xì)胞瘤，但是其他的因素如年齡、臨床表現(xiàn)等仍需要考慮進(jìn)去，盡可能為患者選擇最佳的治療方案以防止過度醫(yī)療。對(duì)于兒童患者來說，要考慮更多的是在術(shù)后不能損害頜面部的發(fā)育，并且避免心理問題、功能損害、以及美學(xué)的影響等。在這些病例中，減壓術(shù)或剜除術(shù)+卡洛斯液可能是更好的選擇［12］。術(shù)后隨訪一個(gè)很重要的內(nèi)容就是患者是否出現(xiàn)了并發(fā)癥。遺憾的是，由于缺乏包含并發(fā)癥信息的研究無法將這些問題在本次研究中展示出來。

本研究存在一些不足：（1）部分參數(shù)由于在研究中未報(bào)道或報(bào)道的不充分而無法納入研究，比如被納入研究的患者的生活條件。（2）無法評(píng)估能影響研究有效性的隨訪的時(shí)間是否足夠或隨訪是在哪個(gè)階段。（3）只有可回顧的研究能夠被納入及分析。盡管如此，本研究利用系統(tǒng)性回顧和Meta分析在單囊型成釉細(xì)胞瘤的治療和復(fù)發(fā)率方面仍然得出很有說服力的結(jié)論。