路國(guó)賢，劉 宇，劉孜卓

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 a.內(nèi)分泌科；b.腎病科，天津 300250；2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 急診醫(yī)學(xué)科，天津 300052)

腹膜透析(peritoneal dialysis, PD)是終末期腎病的主要替代治療之一，該方法提出于上世紀(jì)七十年代末并很快普及臨床應(yīng)用[1]。相較于血液透析，PD有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：保護(hù)殘存腎功能、提高生存率、生活相對(duì)自由、生存質(zhì)量高[2-3]。有研究報(bào)道，目前全球約有超過(guò)20萬(wàn)患者需要血液凈化治療，其中血液透析患者占比約80%，PD患者遠(yuǎn)低于應(yīng)有的數(shù)量[4]。臨床上常采用外科直視下PD置管術(shù)，選取恥骨聯(lián)合上方 9～13 cm左側(cè)或右側(cè)旁正中切口。其屬于Ⅰ類(清潔)切口，原則上一般不預(yù)防性使用抗生素。但是，部分患者免疫功能低下、一般情況差，手術(shù)相關(guān)感染風(fēng)險(xiǎn)增加，即使是無(wú)菌手術(shù)，仍存在發(fā)生腹膜炎的風(fēng)險(xiǎn)。新置PD導(dǎo)管相關(guān)感染是早期PD失敗的主要原因之一，相關(guān)感染主要包括腹膜炎、導(dǎo)管出口部位感染和隧道感染[5-6]。但是，圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗生素的必要性仍存在爭(zhēng)議，對(duì)于抗生素用藥方案、用藥時(shí)機(jī)及途徑尚未達(dá)成共識(shí)。本文通過(guò)綜述PD置管患者預(yù)防性應(yīng)用抗生素的研究進(jìn)展，旨在為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 PD置管相關(guān)感染的病理生理

PD置管相關(guān)感染可嚴(yán)重降低PD效能，增加病死率。PD相關(guān)感染的影響因素包括金黃色葡萄球菌、高齡、肥胖、抑郁、糖尿病、心血管疾病、導(dǎo)管連接是否規(guī)范及導(dǎo)管出口部位感染(exit site infection，ESI)[7]。有研究報(bào)道，PD相關(guān)感染的影響因素還包括患者免疫狀態(tài)、年齡、性別、操作者無(wú)菌觀念及操作技術(shù)、受教育程度、所處環(huán)境及致病菌變化等[8-9]。一般認(rèn)為，細(xì)菌于更換置換液時(shí)經(jīng)PD導(dǎo)管進(jìn)入腹腔最常見，其次是經(jīng)PD導(dǎo)管出口處和隧道進(jìn)入腹腔，第三是經(jīng)腸壁、腸道及血源性腹膜炎進(jìn)入腹腔[10]。

PD置管患者常有腹膜炎、ESI及隧道感染，也有可能存在復(fù)合部位感染。腹膜炎能引起腹膜功能的急性暫時(shí)性變化和慢性長(zhǎng)久性改變。急性暫時(shí)性變化包含腹腔炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、蛋白質(zhì)丟失增多、血管源性溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)增加及超濾功能降低。而慢性長(zhǎng)久性改變則包括腹膜結(jié)構(gòu)和功能的一系列變化，如腹膜間皮細(xì)胞受損、膠原沉積、腹膜纖維化及失超濾等。其機(jī)制十分復(fù)雜，至今仍未完全清楚。腹膜炎可造成PD失敗，一旦發(fā)生應(yīng)立即經(jīng)恰當(dāng)途徑給予有效抗生素，控制炎癥反應(yīng)，保護(hù)腹膜功能。

2 致病菌和抗生素選擇

有國(guó)內(nèi)研究報(bào)道，革蘭陽(yáng)性菌是PD相關(guān)性腹膜炎最常見的致病菌，當(dāng)中又以凝固酶陰性葡萄球菌最為多見，其次是革蘭陰性菌，其中以大腸桿菌陽(yáng)性率最高[11]。國(guó)外研究報(bào)道，革蘭陽(yáng)性菌所占的比例高達(dá)61%～63%[12]。真菌性腹膜炎相對(duì)少見，國(guó)外某透析中心真菌性腹膜炎的發(fā)病率為3%～6%，死亡率達(dá) 20%～30%，是PD的致命性并發(fā)癥[12]。

應(yīng)用抗生素的目的是降低手術(shù)部位及手術(shù)切口組織細(xì)菌聚集濃度至低于感染的必要水平(每克組織105～106個(gè)細(xì)菌)?？股氐膽?yīng)用可導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、代謝性腦病及細(xì)菌耐藥，并增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。國(guó)際腹膜透析學(xué)會(huì)(International Society for Peritoneal Dialysis，ISPD)發(fā)表的PD相關(guān)性腹膜炎治療指南提出，腹膜炎的經(jīng)驗(yàn)性用藥不應(yīng)以革蘭染色的結(jié)果為依據(jù)，而必須同時(shí)覆蓋絕大多數(shù)革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性菌。相對(duì)普遍的經(jīng)驗(yàn)性起始治療是，革蘭陰性菌選擇三代頭孢菌素或氨基糖苷類抗生素，革蘭陽(yáng)性菌選擇一代頭孢菌素或萬(wàn)古霉素[13]。必要時(shí)根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果，調(diào)整抗生素的種類和用法。

ISPD 指南推薦選用萬(wàn)古霉素作為預(yù)防性抗生素，但應(yīng)權(quán)衡利弊，充分考慮耐藥菌的出現(xiàn)。澳大利亞指南(Caring for Australians with Renal Impairment, CARI)指出，抗生素的選用應(yīng)該覆蓋可能的致病菌，而不是根據(jù)抗生素本身療效的強(qiáng)弱[15]。盡管國(guó)內(nèi)多數(shù)透析中心發(fā)現(xiàn)頭孢唑啉耐藥率達(dá)30%以上[11]，但頭孢唑啉能迅速達(dá)到有效抗菌濃度，且能維持較長(zhǎng)時(shí)間的抑菌濃度，可有效預(yù)防腹膜炎發(fā)生。頭孢唑林給藥方式是靜脈推注或者在術(shù)前15～60分鐘內(nèi)快速靜脈滴注，而萬(wàn)古霉素或慶大霉素需要在術(shù)前1～2小時(shí)緩慢靜脈滴注1小時(shí)[15]。

筆者認(rèn)為是否應(yīng)用抗生素和抗生素的選擇應(yīng)平衡收益(降低感染發(fā)生率)和風(fēng)險(xiǎn)(藥物毒性、過(guò)敏反應(yīng)、耐藥菌的出現(xiàn)及超級(jí)感染)。推薦使用手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NNIS)進(jìn)行評(píng)估，當(dāng)評(píng)分≥1時(shí)應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用抗生素[16]。該標(biāo)準(zhǔn)包含3個(gè)方面，分別為手術(shù)分級(jí)(手術(shù)切口分級(jí)及感染風(fēng)險(xiǎn)0～Ⅳ類)、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)、手術(shù)持續(xù)時(shí)間(超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間的75%為1分)。有觀點(diǎn)認(rèn)為，PD置管術(shù)切口屬于Ⅰ類(清潔)切口，手術(shù)時(shí)間短，不推薦應(yīng)用抗生素。但PD置管術(shù)的ASA分級(jí)多為3級(jí)或4級(jí)，且PD導(dǎo)管屬于異體材料，置入腹腔可增加感染機(jī)會(huì)。故臨床更傾向于將PD置管術(shù)歸為留置異物的清潔手術(shù)，預(yù)防性使用抗生素是合理的選擇。

3 預(yù)防性應(yīng)用抗生素能減少PD置管后相關(guān)感染的發(fā)生

術(shù)前應(yīng)用抗生素能減少PD置管后感染，但抗菌藥物對(duì)不同部位感染的治療效果有顯著差異[4]。一項(xiàng)納入2 716例患者隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，莫匹羅星鼻內(nèi)給藥對(duì)金黃色葡萄球菌具有顯著殺菌作用，可減少PD導(dǎo)管的ESI和隧道感染，但不會(huì)降低腹膜炎的發(fā)生率[7]。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，術(shù)前抗生素靜脈給藥可降低早期腹膜炎的發(fā)生率，但并未影響導(dǎo)管ESI或隧道感染。這說(shuō)明腹膜炎、ESI及隧道感染是相互獨(dú)立的結(jié)果，對(duì)不同的抗生素治療有不同的反應(yīng)[17]。

一項(xiàng)薈萃分析顯示，與頭孢唑林比較，術(shù)前和圍手術(shù)期靜脈應(yīng)用萬(wàn)古霉素可降低腹膜炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)PD導(dǎo)管置入后14天內(nèi)ESI或隧道感染沒有影響[7]。真菌性腹膜炎感染多是在患者口服或靜脈應(yīng)用抗生素后引起的念珠菌感染所致，口服制霉菌素或氟康唑治療有效。據(jù)一項(xiàng)前瞻性RCT研究報(bào)道， 27例PD患者置管術(shù)后應(yīng)用單次劑量慶大霉素1.5 mg/kg，28天后觀察感染情況，同空白對(duì)照組比較，慶大霉素組ESI、腹膜炎、總體感染發(fā)生率均顯著下降[18]。另一項(xiàng)前瞻性RCT研究納入PD患者19例，術(shù)前0.5～2小時(shí)靜脈應(yīng)用頭孢呋辛1.5 g，給予透析液1 000 ml后追加頭孢呋辛250 mg，觀察10天，同空白對(duì)照組比較，頭孢呋辛組PD引流液無(wú)微生物生長(zhǎng)，對(duì)照組約30%的PD引流液培養(yǎng)出微生物[19]。Gadallah等[20]研究顯示，預(yù)防性抗生素能顯著降低術(shù)后早期腹膜炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且萬(wàn)古霉素優(yōu)于頭孢唑林。而有研究發(fā)現(xiàn)，雖然預(yù)防性應(yīng)用抗生素較空白組能顯著降低早期腹膜炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但并不降低ESI與隧道感染的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

雖然頭孢呋辛也可降低腹膜炎的發(fā)生，但筆者對(duì)給予負(fù)荷量后于透析液中追加給藥的方式并不推薦。理由是，頭孢菌素類抗生素為時(shí)間依賴性抗生素，殺菌效果取決于細(xì)菌的暴露時(shí)間，且有較長(zhǎng)時(shí)間的抗菌藥物后效應(yīng)，應(yīng)維持盡可能長(zhǎng)的給藥時(shí)間。在透析液中追加抗生素可導(dǎo)致藥物濃度稀釋，且腹腔內(nèi)給藥屬于局部用藥，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用易誘導(dǎo)并產(chǎn)生耐藥，可造成多重耐藥菌或非發(fā)酵菌的感染。

相反，有研究認(rèn)為預(yù)防性應(yīng)用抗生素治療無(wú)效。Lye等[22]在一項(xiàng)納入3 366例PD患者的RCT研究發(fā)現(xiàn)，于PD置管前30分鐘靜脈單次應(yīng)用頭孢唑林500 mg和慶大霉素80 mg，隨訪3個(gè)月，結(jié)果同空白對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組ESI和腹膜炎發(fā)生率并無(wú)差異。但是，近年來(lái)陰性結(jié)果的臨床研究幾無(wú)報(bào)道。

4 我國(guó)該研究現(xiàn)狀

在我國(guó)關(guān)于PD置管術(shù)預(yù)防性應(yīng)用抗生素的相關(guān)報(bào)道并不多見。陳崴[23]等在一項(xiàng)前瞻性RCT研究中發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組PD置管術(shù)前30分鐘單次靜脈應(yīng)用頭孢曲松1 g，對(duì)照組在術(shù)后3天內(nèi)于透析液中應(yīng)用頭孢唑啉0.25 g/L，術(shù)后即行PD，結(jié)果兩組患者術(shù)后10天都沒有發(fā)生手術(shù)切口感染、隧道感染或腹膜炎。鄭佳麒等[24]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3天每天應(yīng)用抗生素組術(shù)后14天內(nèi)感染發(fā)生率最低。而劉紅梅等[25]研究發(fā)現(xiàn)，PD置管術(shù)后頭孢唑啉1 g封管和空白對(duì)照組比較，腹膜炎發(fā)生率無(wú)差異。國(guó)內(nèi)雖有前瞻性研究，但是觀察組和對(duì)照組都預(yù)防性應(yīng)用了抗生素，僅說(shuō)明了抗生素間的差異性，尚未有預(yù)防性應(yīng)用抗生素與空白對(duì)照組之間比較的RCT研究發(fā)表。

綜上所述，PD置管術(shù)前靜脈給予單次劑量的預(yù)防性抗生素可降低術(shù)后早期腹膜炎、ESI及隧道感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。ISPD指南、UK指南及CARI指南也均推薦PD置管術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用抗生素[26-27]。不足的是，這些研究中僅有一項(xiàng)是大樣本研究(納入患者221例)，但觀察時(shí)間過(guò)短。在國(guó)內(nèi)的研究中，觀察組和對(duì)照組都應(yīng)用了抗生素，只是給藥品種和方式不同。未來(lái)，我們需要更多設(shè)計(jì)合理的大樣本RCT研究來(lái)明確PD置管患者預(yù)防性應(yīng)用抗生素的益處。