沈燕如 曹景新 李磊

Addison病(Addison’s disease，AD)是一種由腎上腺皮質功能障礙引起的全身性疾病。AD屬于罕見病，歐洲地區(qū)患病率為14～22/10萬，男女比例相同[1-2]。在歐洲，自身免疫紊亂是AD的主要病因，占所有患者的75%～90%，結核病占10%～15%，其他罕見病因只占5%[3-4]。在日本，AD患病率為0.5/10萬，其中37%是由結核分枝桿菌感染引起的[5]。AD的特點是腎上腺受損，導致皮質醇、醛固酮和雄性激素分泌不足。典型的臨床癥狀包括疲勞、體質量減輕、食欲減退、喜高鈉飲食、惡心、嘔吐、腹瀉或反復腹痛，且大多數(shù)患者都有低血壓和體位性眩暈。另外，幾乎所有AD患者都會出現(xiàn)皮膚和(或)黏膜色素沉著，但色素沉著的程度各不相同[6]。AD治療主要以類固醇激素替代治療為主，AD和結核病的聯(lián)合治療存在挑戰(zhàn)，因為利福平可加速類固醇激素的代謝，該作用會導致類固醇激素血藥濃度不足。國內外鮮見結核病致AD治療中類固醇激素劑量調整的研究。本研究報告1例由腎上腺結核引起的AD，并發(fā)腎上腺危象和活動性肺結核，通過對該病例的總結報道，為類固醇激素和抗結核藥物相互作用造成的治療困難提供參考。

臨床資料

患者，女，38歲，藏族，因“反復惡心、嘔吐、上腹痛20余天”，于2019年8月26日就診于西藏大學附屬阜康醫(yī)院消化內科。患者25 d前無明顯誘因反復出現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹絞痛，多于餐后立即出現(xiàn)，嘔吐5～6次/d，嘔吐物為胃內容物。近1年來有頭暈、乏力、納差癥狀，體質量下降6 kg。既往身體狀況一般，無發(fā)熱、盜汗、咳嗽、咳痰癥狀，否認結核病史及接觸史。體格檢查：體溫35.6 ℃，脈搏104次/min，呼吸頻率28次/min，血氧飽和度85%，血壓82/48 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kpa)，隨機血糖2.7 mmol/L(正常值范圍2.8～11.1 mmol/L)，體毛稀疏，皮膚、嘴唇及口腔黏膜色素沉著。上腹部壓痛，無反跳痛，腸鳴音降低(3次/min)。心臟、呼吸和神經系統(tǒng)檢查未見異常。四肢冰冷，毛細血管充盈時間延長，雙下肢輕度水腫。

患者入院后進行相關檢查，血紅蛋白114 g/L(正常值范圍120～170 g/L)，紅細胞形態(tài)正常，白細胞計數(shù)3.87×109/L(正常值范圍4×109～10×109/L)，血紅細胞沉降率38 mm/1 h(正常值范圍0～20 mm/1 h)。電解質：鈉120 mmol/L(正常值范圍137～147 mmol/L)，鉀4.8 mmol/L(正常值范圍3.5～5.3 mmol/L)，鈣1.21 mmol/L(正常值范圍1.1～1.34 mmol/L)。血清肌酐30 μmol/L(正常值范圍45～84 μmol/L)，尿素1.9 mmol/L(正常值范圍1.7～8.3 mmol/L)，國際標準化比值(international normalized ratio，INR)1.56(正常值范圍0.8～1.2)。甲狀腺功能三項、甲狀旁腺激素和肝功能均無異常。動脈血氣分析提示代謝性酸中毒，酸堿度7.31，二氧化碳分壓22 mm Hg，氧分壓151 mm Hg，全血剩余堿13.4 mmol/L，實測碳酸氫根11.1 mmol/L。心電圖顯示竇性心動過速。

根據(jù)病史、體格檢查和輔助檢查，考慮患者為腎上腺皮質功能減退癥并發(fā)腎上腺危象，立即給予靜脈滴注氫化可的松200 mg/d、等滲鹽水和5%葡萄糖治療。當天患者血壓、血糖恢復正常，惡心、嘔吐癥狀減輕。

積極治療同時進一步完善檢查明確病因，查清晨血清皮質醇0.52 μg/dl(正常值范圍6.2～19.4 μg/dl)，促腎上腺皮質激素844 pg/ml(正常值范圍0～46 pg/ml)。抗核抗體、類風濕因子、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV均為陰性。胸部CT掃描顯示雙肺有多發(fā)結節(jié)狀、斑片狀高密度影。腹部CT掃描顯示雙側腎上腺腫大伴鈣化，靜脈注射造影劑后呈不規(guī)則強化，腹膜后可見多發(fā)腫大淋巴結(圖1～6)?；颊呔芙^腎上腺穿刺活檢。病因考慮為肺結核、腎上腺結核致AD，將患者轉移至隔離室隔離治療，并完善結核病原學相關檢查。多次查痰涂片，至第4次痰涂片抗酸染色陽性，痰培養(yǎng)陰性，結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)陽性(排除非結核分枝桿菌感染)。

圖1～6 患者，女，38歲。圖1～2 CT掃描顯示雙肺多發(fā)結節(jié)狀、小斑片狀高密度影；圖3～5 雙側腎上腺可見不規(guī)則團塊影，右側大小約15 mm×36 mm，左側大小約38 mm×21 mm，密度不均勻，內見結節(jié)狀鈣化影，動脈期雙側腎上腺病變呈條片狀、分隔狀強化；圖6 腹膜后多發(fā)腫大淋巴結，靜脈注射造影劑后可見明顯強化

最終患者診斷為腎上腺結核并發(fā)AD，并發(fā)腎上腺危象和活動性肺結核，靜脈滴注氫化可的松、等滲鹽水等對癥治療3 d后患者惡心、嘔吐、全身不適、低鈉血癥、低血壓等癥狀明顯改善。后被轉移至傳染病醫(yī)院?？浦委?，開始應用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇抗結核方案。由于利福平和類固醇激素的相互作用，氫化可的松片的劑量增加到50 mg/d，分為早晚2次口服。經過2個月的治療，患者上述癥狀得到緩解。外院CT掃描顯示肺結節(jié)縮小，腹膜后淋巴結變小，雙側腎上腺縮小?；颊呃^續(xù)服用抗結核藥物10個月，期間氫化可的松片維持在50 mg/d。2020年9月復查肺結節(jié)消失，痰涂片陰轉，停用抗結核藥物，給予氫化可的松片20 mg/d長期替代治療，隨訪至2021年7月，患者未再出現(xiàn)上述消化系統(tǒng)癥狀。

討 論

目前，發(fā)達國家大約有75%～90%的AD是由自身免疫紊亂引起的[3-4]。發(fā)展中國家與此不同，AD主要病因是結核病[7]。結核分枝桿菌是通過血液傳播到腎上腺，在尸檢中發(fā)現(xiàn)6%的活動性肺結核患者并發(fā)腎上腺結核[8]。與結核病相關的AD主要發(fā)生于老年男性，首次感染多年后可能出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)，但高達12%的腎上腺結核患者為無癥狀感染[9]。對于患者，只有超過90%的腎上腺被破壞時，AD相關臨床癥狀才會變得明顯。與此同時，當AD發(fā)展出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時，大多數(shù)為非活動性肺結核。因此，類似本病例腎上腺結核并發(fā)AD及活動性肺結核相對較少見。大多數(shù)活動期或新獲得性(<2年)腎上腺結核患者雙側腎上腺呈現(xiàn)增大、鈣化和萎縮是慢性感染或非活動性肺結核的典型表現(xiàn)[6,10-11]。與結核相關的AD的診斷依據(jù)是既往結核病感染史和(或)胸部X線攝片出現(xiàn)典型結核征象，腎上腺腫大伴鈣化，且有感染結核分枝桿菌的證據(jù)。西藏是結核病高發(fā)地區(qū)之一，本例患者雖否認結核病接觸史，但是CT掃描可見雙肺結節(jié)狀、小斑片狀高密度影，腎上腺腫大伴鈣化，T-SPOT.TB陽性，痰涂片抗酸染色陽性，符合肺結核及腎上腺結核的診斷。

腎上腺危象指有低血壓、嚴重乏力、暈厥、腹部癥狀(腹痛、惡心、嘔吐)和實驗室檢測項目(低鈉血癥、高鉀血癥、低血糖、高鈣血癥)異常需要緊急治療的情況。相關研究顯示，AD患者發(fā)生腎上腺危象為每年5.2～8.3次/100例，腎上腺危象死亡率為每年0.5/100例[12-13]。腎上腺危象是AD急劇加重的可危及生命的表現(xiàn)，通常是未確診AD的首發(fā)癥狀。腎上腺危象患者雖然存在全身不適，但因無特異性體征和癥狀，易被誤診、漏診而導致延誤治療。對此，最重要的解決辦法是對疑似腎上腺危象的患者及時檢查并治療[14]。對疑似腎上腺危象的患者，立即抽取血樣進行血清皮質醇和促腎上腺皮質激素檢測，同時開始進行相應的緊急治療，一旦治療有效，也可以反饋確認腎上腺危象的診斷。本例患者主訴為惡心、嘔吐及腹痛，伴有納差、乏力，入院查體顯示皮膚、嘴唇及口腔黏膜色素沉著，低血壓，低血糖，檢驗項目提示重度低鈉血癥，血清皮質醇明顯下降，促腎上腺皮質激素明顯升高，符合AD伴腎上腺危象診斷。

歐洲內分泌學會發(fā)布的《原發(fā)性腎上腺功能不全的診斷和治療臨床實踐指南》(以下簡稱“歐洲指南”)[13]提出，腎上腺危象的緊急治療包括立即靜脈注射氫化可的松100 mg，或肌內注射氫化可的松100 mg等。隨后，每24 h靜脈注射200 mg氫化可的松，或每6 h靜脈/肌內注射50 mg氫化可的松。同時，應用等滲鹽水開始補液，在第1小時內快速靜脈輸注1L等滲鹽水或5%葡萄糖，后續(xù)根據(jù)患者需要可持續(xù)靜脈輸注等滲鹽水(一般在24 h內輸注4～6 L)。如果患者出現(xiàn)低血糖，還需要進行靜脈輸注葡萄糖等。另外，治療期間應密切監(jiān)測患者的生命體征，定期復查電解質，若患者癥狀減輕并穩(wěn)定，氫化可的松可以在24～72 h內逐漸減少劑量[15]。歐洲指南建議，AD患者可口服氫化可的松15～25 mg/d，或醋酸可的松20～35 mg/d替代治療[13]。與此同時，藥物劑量可以分3次口服，最高劑量在早上醒來時服用，4～6 h后服用較小劑量，在17:00左右服用更小劑量，3種劑量的制定由主治醫(yī)師參考患者血清皮質醇波動情況給予個體化調整。此外，建議進行臨床評估(包括體質量、體位血壓、能量水平和糖皮質激素過量的明顯跡象)以監(jiān)測糖皮質激素替代治療。

AD和結核病的聯(lián)合治療存在挑戰(zhàn)，因為利福平是細胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)系統(tǒng)的強誘導劑，并且參與腎上腺皮質激素的新陳代謝。利福平通過在基因表達水平誘導CYP3A4縮短類固醇激素的半衰期，從而起到加速類固醇激素的代謝作用。這種相互作用會導致氫化可的松血藥濃度不足，甚至出現(xiàn)腎上腺危象。國內外均有文獻報道利福平導致結核病患者發(fā)生腎上腺功能不全的情況[16-17]。日本內分泌學會發(fā)布的《腎上腺功能不全(包括腎上腺危象)的診斷和治療臨床實踐指南》建議氫化可的松的劑量應該是原來的2～3倍，但無具體的用藥建議[18]。本例患者在抗結核治療開始時，將患者氫化可的松的口服劑量增加了一倍，患者全身癥狀逐漸緩解，未出現(xiàn)腎上腺功能不全的表現(xiàn)?；颊呖菇Y核治療療程結束后，氫化可的松調整至常規(guī)劑量口服替代治療，病情穩(wěn)定。

綜上所述，AD典型癥狀為疲勞、體質量減輕、食欲減退、喜高鈉飲食、惡心、嘔吐、腹瀉或反復腹痛，且多伴有低血壓，絕大多數(shù)患者有皮膚和(或)黏膜色素沉著。但由于上述癥狀為非特異性，故AD易被漏診、誤診。另外，鑒于腎上腺危象可能是AD的首發(fā)癥狀，需引起臨床醫(yī)師的警惕并盡早給予類固醇激素替代治療。同時，AD和結核病的聯(lián)合治療存在挑戰(zhàn)，利福平會加速氫化可的松的代謝，故建議在抗結核治療時，應適當增加氫化可的松的劑量。另外，非AD患者在進行抗結核治療時亦需注意監(jiān)測皮質醇水平，警惕出現(xiàn)腎上腺功能不全。