劉肖肖 ，楊克碩，白巖 ，王梅云，陳傳亮*

強迫癥(obsessive-compulsive disorder，OCD)是一種以強迫思維和強迫行為為主要臨床表現(xiàn)的疾病。通常從四個方面來反映OCD的癥狀類型：對稱的強迫想法和重復(fù)、順序和計數(shù)強迫行為；污染和清洗；好斗、性和宗教的強迫想法和檢查的強迫行為；囤積的強迫想法和強迫行為。目前常用的OCD治療方法包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑[1]等藥物治療、認知行為療法[2]、深部腦刺激(deep brain stimulation，DBS)以及神經(jīng)外科消融手術(shù)等，但部分患者容易對藥物治療產(chǎn)生耐藥性，或者經(jīng)過認知行為治療后仍持續(xù)出現(xiàn)OCD癥狀，而DBS和神經(jīng)手術(shù)均為有創(chuàng)治療方法。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激[3](transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種新興的無創(chuàng)治療手段，能夠有效改善OCD患者的癥狀。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是一類能夠顯示腦功能改變區(qū)域性、時變變化的成像方法[4]，這些腦功能的變化可能是由任務(wù)誘發(fā)的認知狀態(tài)變化或休息時大腦中不受調(diào)節(jié)的過程造成的結(jié)果。fMRI越來越多地被用作疾病的生物標(biāo)記物，用于監(jiān)測治療，或用于研究藥物療效。但是有時候會由于任務(wù)設(shè)計的不同及被檢者執(zhí)行情況的差異性導(dǎo)致實驗的不可比性，靜息態(tài)功能連接磁共振成像(functional connectivity magnetic resonance imaging,FCMRI)[5]是靜息狀態(tài)應(yīng)用血氧水平依賴腦功能成像獲得腦活動功能圖的成像技術(shù)，可以很好地避免此種現(xiàn)象的發(fā)生。本文重點闡述了fMRI技術(shù)在OCD經(jīng)重復(fù)顱磁刺激治療效果評估中的價值以及在磁共振成像和神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)引導(dǎo)下對不同的治療靶點的精準(zhǔn)定位。

1 rTMS基本技術(shù)原理

目前，rTMS作為一種新興的無創(chuàng)治療手段，已被廣泛應(yīng)用于OCD、抑郁癥等精神疾病的治療[6]。rTMS的主要作用原理是通過改變脈沖的頻率，利用電磁場來調(diào)節(jié)大腦皮層的活動。高強度電流通過放置在頭皮上的磁線圈產(chǎn)生脈沖磁場,該磁場從頭皮表面穿透顱骨約2 cm到達相關(guān)組織,其神經(jīng)生物學(xué)效果取決于磁場的參數(shù)。深度TMS(dTMS)與標(biāo)準(zhǔn)rTMS相比，穿透深度可達3～5 cm[7]，通常使用H線圈或通過雙錐配置[8]。根據(jù)刺激頻率的不同，一般分為低頻重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激(low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation,LF-rTMS)和高頻重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激(high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation,HF-rTMS)。刺激頻率≤1 Hz為LF-rTMS，通常被認為產(chǎn)生抑制作用。刺激頻率≥5 Hz為HF-rTMS，相關(guān)癥狀的腦機制尚未完全明確。因此，rTMS可以通過對靶點施加不同的頻率來改變原有的腦活動，從而達到治療的目的。fMRI技術(shù)可以對比顯示腦功能區(qū)域的異常以及治療前、后腦功能區(qū)域的改變，從而有利于進一步探索OCD的腦機制以及評價rTMS[9]。

2 磁共振成像技術(shù)在rTMS治療OCD的腦機制及療效評估方面的價值

rTMS治療能夠有效改善OCD相估rTMS的療效。前期研究結(jié)果表明，強迫癥不僅僅是某個大腦區(qū)域的障礙，而且還涉及整個大腦網(wǎng)絡(luò)的障礙。皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)(cortex-striatum-thalamus-cortex，CSTC)環(huán)路的功能和結(jié)構(gòu)異常是導(dǎo)致OCD的重要發(fā)病機制[10]，該環(huán)路涉及背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)、眶額皮層 (orbital frontal cortex，OFC)、輔助運動區(qū)(supplementary motor area，SMA)、前扣帶回(anterior cingulate cortex，ACC)、內(nèi)側(cè)前額葉(medial prefrontal cortex,mPFC)、尾狀核、殼核、蒼白球、丘腦及基底神經(jīng)節(jié)等多個腦區(qū)[11]。該環(huán)路存在兩種通路，一個是直接或正反饋通路，從皮層產(chǎn)生谷氨酸能神經(jīng)元投射到基底神經(jīng)節(jié)，減少蒼白球內(nèi)部的抑制作用，從而增加丘腦-皮質(zhì)驅(qū)動；另一個是間接或負反饋通路，通過三個抑制性突觸和一個興奮性突觸從蒼白球投射到丘腦，從而導(dǎo)致丘腦-皮質(zhì)輸出減少。反芻思想和重復(fù)行為的異常存在可能與CSTC環(huán)路的直接故障或直接和間接通路之間的不平衡有關(guān)[12-14]。靜息態(tài)功能連接(resting state functional connectivity，rsFC)分析顯示，在 OCD患者中，SMA和殼核之間的rsFC增加，CSTC環(huán)路過度興奮。此外，Sun等[15]以O(shè)CD小鼠為例，發(fā)現(xiàn)基底外側(cè)杏仁核也參與強迫癥的病理過程。來自基底外側(cè)杏仁核的谷氨酸能神經(jīng)元(BLAGlu)同時投射到內(nèi)側(cè)前額葉皮層谷氨酸神經(jīng)元(mPFCGlu)和支配mPFCGlu的GABA(mPFCGABA)神經(jīng)元上，同時，mPFCGlu神經(jīng)元還接受其核團內(nèi)部mPFCGABA神經(jīng)元的抑制性纖維投射。經(jīng)fMRI證實，強迫樣檢查行為的存在可能與OCD小鼠的BLA-mPFC功能連接性增加有關(guān)，通過抑制BLAGlu→mPFCGABA→Glu環(huán)路或者抑制mPFCGABA神經(jīng)元活性均可以緩解模型小鼠的強迫檢查行為。近年來也有研究發(fā)現(xiàn)，小腦與廣泛的大腦皮層及皮層下結(jié)構(gòu)相聯(lián)系[16]，信息可以從皮層經(jīng)腦橋到達小腦，后經(jīng)小腦齒狀回流回大腦皮層，形成反饋環(huán)路，從而使小腦參與高級認知活動及情感過程。與此同時，結(jié)構(gòu)及功能磁共振研究也發(fā)現(xiàn)OCD患者存在小腦結(jié)構(gòu)及功能的異常[17,18]。且這些異常與OCD的認知功能改變及異常思維或行為的產(chǎn)生密切相關(guān)。上述研究結(jié)果表明，fMRI可以觀察到不同腦區(qū)之間功能連接性的改變[19,20]，rTMS可以通過直接影響受刺激的部位[21]，或者間接影響相互連接的腦部深層結(jié)構(gòu)[22]，從而改變受刺激部位的活動性以及不同腦區(qū)之間的功能連接性，改善患者的OCD癥狀。

大多數(shù)的前期研究僅單單采用耶魯布朗強迫癥量表等來對rTMS治療前后的療效進行評價，但是該種評估方式往往帶有主觀因素的影響，因此可以通過量表與fMRI影像技術(shù)的結(jié)合來客觀、準(zhǔn)確評估rTMS的療效[23-24]。2020年Mantovani等[25]以SMA為靶點在治療前、后分別對OCD患者進行結(jié)構(gòu)和功能性MRI掃描以及量表評分來評估rTMS治療效果。rsFC分析顯示，OCD癥狀的嚴(yán)重程度與雙側(cè)SMA和皮層下區(qū)域之間更高的連接模式相關(guān)。研究結(jié)果表明，與基線相比，耶魯-布朗強迫量表(Y-BOCS)總分下降，雙側(cè)SMA與基底節(jié)區(qū)、丘腦和小腦之間的rsFC減少。證實個性化的rTMS刺激SMA可顯著改善OCD癥狀。Pedapati等[26]假設(shè)右背外側(cè)前額葉皮層(rDLPFC)的rTMS刺激會比假rTMS刺激更大程度地抑制與OCD相關(guān)的CSTC回路中的活動。在經(jīng)fMRI引導(dǎo)的rTMS治療前、后進行fMRI掃描以及量表評分，以此來評估rTMS的療效。但是結(jié)果與預(yù)測相反，真rTMS刺激組治療前、后的血氧水平依賴性(blood oxygen level dependent,BOLD)響應(yīng)沒有發(fā)生變化，相反，假rTMS刺激組右下額回和右殼核的BOLD響應(yīng)顯著增加。由于治療時間過短，Y-BOCS評分未發(fā)生變化。在調(diào)整了年齡，性別和掃描時間作為協(xié)變量之后，結(jié)果未發(fā)生改變。隨著越來越多的人們對強迫癥機制的研究，單一的模型已經(jīng)不足以闡明強迫癥的病理生理學(xué)，不同的OCD癥狀維度對應(yīng)不同的潛在神經(jīng)機制[27-30]，因此就需要人們根據(jù)強迫癥患者表現(xiàn)的差異性針對不同的靶點進行個性化的治療。

3 在磁共振成像和神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)引導(dǎo)下對治療靶點的精準(zhǔn)定位

由于OFC所處頭皮位置較深，普通的rTMS較難直接刺激到，所以對該部位的研究較少。前期的研究多以SMA[31-35]、DLPFC[36-40]、mPFC[41-43]為靶點進行研究，但是，由于人們對靶點定位的不準(zhǔn)確，刺激同樣的靶點，結(jié)果有時也可能存在差異。例如，以SMA為靶點，Lee等[32]采用LF-rTMS對患者進行治療。在治療的第4周，Y-BOCS得分顯著降低。臨床總體印象-總體改善在治療的第二周和第四周也顯示出顯著變化，并且沒有發(fā)現(xiàn)明顯的不利影響。結(jié)果表明，在抗藥性O(shè)CD患者中，LF-rTMS可能是一種有效且安全的輔助治療方法。但是，同樣的刺激靶點、刺激頻率和刺激時間，Pelissolo等[34]得到的結(jié)果卻是LF-rTMS對重癥和藥物難治性O(shè)CD患者無效。為了讓研究結(jié)果更具說服力，近年來，不少研究者[42-43]開始使用神經(jīng)導(dǎo)航軟件結(jié)合fMRI技術(shù)，即在治療前對患者行常規(guī)MRI檢查確定靶點的解剖學(xué)位置，同時作fMRI檢查進行功能區(qū)定位，然后將fMRI信息疊加在MRI的解剖圖像上，并登陸在立體定向神經(jīng)導(dǎo)航儀上，即可對靶點進行精準(zhǔn)定位，從而實現(xiàn)對OCD患者的精準(zhǔn)治療。

前期研究表明，rTMS作為一種安全、無創(chuàng)、新興的治療手段可有效改善患者的OCD癥狀，在臨床上顯現(xiàn)出較好的療效。但是，依然需要對以下方面進行提升：在研究過程中排除藥物對分析結(jié)果的影響；開展多中心、大樣本量的研究，提高研究結(jié)果的可靠性；制定個體化的治療方案，降低樣本間的差異對結(jié)果帶來的影響；采用多模態(tài)磁共振成像技術(shù)從多個角度反映更加豐富的信息，更好地評估rTMS治療前、后的療效；目前仍存在部分患者對rTMS治療無反應(yīng)，因此，在未來需對其他的刺激靶點開展大樣本隨機對照研究，將治療設(shè)置規(guī)范化，將刺激區(qū)域細分化，探討不同的OCD亞型與不同腦區(qū)間的關(guān)系。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。