張 艷 曾 彬

2020年3月11日，世界衛(wèi)生組織正式宣布新型冠狀病毒疫情大流行[1]。疫情初發(fā)時，新型冠狀病毒肺炎患者多見發(fā)熱、咳嗽、咳痰、肌肉酸痛、頭痛及咯血等，嚴重的患者會出現(xiàn)呼吸困難和急性呼吸窘迫綜合征[2]。實際上新型冠狀病毒所能引起的癥狀是多樣的，不局限于呼吸系統(tǒng)，反而涉及多個器官，以心血管系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀的患者不在少數(shù)，并且相當多的新型冠狀病毒肺炎患者表現(xiàn)嚴重的心臟并發(fā)癥，而這一現(xiàn)象在有基礎(chǔ)心臟疾患的患者中更為明顯。

一、新型冠狀病毒對心肌損傷的發(fā)病機制

一般認為，新型冠狀病毒對心肌細胞的損害機制包括以下幾個方面：

1.經(jīng)由血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)進入并直接損害心肌細胞：新型冠狀病毒可通過S蛋白作用于ACE2受體攻擊細胞進行膜融合，通過內(nèi)吞作用進入，后翻譯病毒基因組[3]。ACE2主要在肺上皮細胞表達，國外研究表明心血管系統(tǒng)和腸、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及脂肪組織也可廣泛表達ACE2,新型冠狀病毒同樣會損害心肌細胞[4]。

2.ACE2損耗，血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)表達上調(diào)：ACE2可抑制多種心血管疾病如高血壓、肺動脈高壓、心室重構(gòu)、心肌梗死以及心力衰竭等的發(fā)生，并且還可抑制有關(guān)炎性反應，保護血管內(nèi)皮，降低動脈粥樣硬化的發(fā)生[5]。ACE2分解血管緊張素Ⅰ和血管緊張素Ⅱ，對心血管系統(tǒng)存在一定保護作用，但Ang Ⅱ上調(diào)會引起血壓升高、血管內(nèi)皮受損，造成一系列嚴重病理改變，新型冠狀病毒正是促進了這一過程。

3.細胞因子風暴(cytokine storm)和免疫系統(tǒng)失調(diào)：新型冠狀病毒進入機體細胞后，在膜結(jié)合型免疫受體和下游信號通路Th1細胞和單核細胞介導下，引發(fā)初始免疫應答反應，包括產(chǎn)生細胞因子及進行干擾素應答、后細胞因子釋放、中性粒細胞凋亡延遲等因素共同形成細胞因子風暴[6]。過激的免疫反應可直接攻擊心肌細胞，引起心肌細胞炎性反應，甚至是凋亡、壞死，同時細胞因子風暴又可攻擊血管內(nèi)皮細胞后引起低血壓、感染性休克等。

4.缺氧(hypoxia)：新型冠狀病毒可作用于呼吸系統(tǒng)引起肺部損傷，組織氧氣供應不足，嚴重者可導致急性呼吸衰竭，這些病理改變均會引起機體組織代謝、功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生異常改變，且易引起低氧血癥，從而影響心肌細胞能量代謝。

另外，Bavishi等[7]研究認為損傷機制還與下列因素有關(guān)：①血液高凝狀態(tài)形成，冠狀動脈微血管血栓產(chǎn)生；②多器官彌散性內(nèi)皮損傷；③炎癥等引起冠狀動脈斑塊破裂、心肌缺血甚至梗死。

二、新型冠狀病毒造成心肌細胞的病理改變

研究者對新型冠狀病毒造成的病理改變的認識是循序漸進，首先Fox等[8]研究發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒肺炎患者呼吸系統(tǒng)可見雙側(cè)彌漫性肺泡損傷，伴明顯小血管血栓形成，而心臟方面主要是心臟肥大和右心室擴張。隨后，另一項尸檢研究中確定了心肌炎的存在，心肌可見多發(fā)炎癥灶伴有冠狀動脈、心內(nèi)膜及心包受累，患者血清肌鈣蛋白水平呈升高趨勢，但病理解剖未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈破裂斑塊、冠狀動脈瘤或較大的肺動脈栓子[9]。Wichmann等[10]則具體闡述了新型冠狀病毒肺炎患者血液的高凝狀態(tài)，死于肺栓塞的患者有下肢深靜脈的血栓形成，而未發(fā)生肺栓塞的患者存在新鮮的深靜脈血栓。血液處于高凝狀態(tài)時，凝血功能亢進，纖維蛋白溶解系統(tǒng)抑制，血液黏滯度增加，這同時也會導致心臟的缺血性損傷，引起心肌缺血甚至心肌梗死。

諸多尸檢結(jié)果中發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白升高，提示存在心肌損傷。Buja等[11]的尸檢報告同樣存在輕度至中度肌鈣蛋白升高，但認為肌鈣蛋白升高也許不能準確反映心肌缺血或心肌炎癥引起的廣泛性不可逆心肌損傷程度，可用做參考，目前存在過度解讀肌鈣蛋白指標的現(xiàn)象，必須謹慎解釋心肌損傷的程度。

三、新型冠狀病毒心血管系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)

Gupta等[12]研究發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒可以導致多種肺外表現(xiàn)，其中可引起直接或間接的心血管表現(xiàn)包括心肌損傷、心律失常、心肌病、急性冠狀動脈綜合征、急性肺心病和心源性休克及血栓并發(fā)癥等。

1.新型冠狀病毒肺炎患者并發(fā)心血管疾病

(1)急性心肌損傷(acute cardiac injury, ACI)通常以肌鈣蛋白等心肌損傷標志物升高為診斷標準。新型冠狀病毒肺炎患者中，心肌損傷極為常見，Hang等[2]研究發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎患者有諸多并發(fā)癥包括急性呼吸窘迫綜合征、急性心肌損傷、核糖核酸血癥及繼發(fā)感染，急性心肌損傷發(fā)生率高達12%。國外研究發(fā)現(xiàn)急性心肌損傷的發(fā)生率為5%～38%，總發(fā)生率為21.4%[7]。伴有心臟損害并表現(xiàn)為急性心肌損傷的新型冠狀病毒肺炎患者不在少數(shù)，這與新型冠狀病毒經(jīng)由ACE2攻擊心肌細胞有關(guān)，同時對于患者的預后有著極大影響。重癥新型冠狀病毒肺炎患者中約1/3合并急性心肌損傷，并且血中肌鈣蛋白水平升高與心肌損傷程度一致，合并心肌損傷的患者更易進展為重癥患者，這與短期內(nèi)新冠肺炎合并急性心肌損傷患者死亡風險顯著增加有關(guān)[13]。

(2)心律失常(cardiac arrhythmia)是指竇房結(jié)本身異?；蚋]房結(jié)以外部位產(chǎn)生激動，激動傳導減慢、阻滯或者異常通道傳導導致心臟搏動節(jié)律異常。SARS預后研究發(fā)現(xiàn)患者可并發(fā)心律失常，最常并發(fā)竇性心動過速,總發(fā)生率為72%，并有40%患者在門診隨訪期間心動過速未消失，這可能與治療過程中使用皮質(zhì)類固醇激素有關(guān)[14]。那么，與SARS-CoV相似的SARS-CoV-2是否也會引起相當比例的心律失常患者呢？事實上，新型冠狀病毒肺炎患者同樣并發(fā)心律失常，包括心房顫動、心房撲動和室性心動過速、心室顫動等致死性心律失常。在新型冠狀病毒肺炎患者中心律失常發(fā)生率為19%，預后不良的患者發(fā)生率為48%，預后良好的患者為6%[15]。有研究發(fā)現(xiàn)治療前QT間期正常的新型冠狀病毒肺炎患者治療后14%的患者出現(xiàn)QT間期延長，部分患者表現(xiàn)出室性心動過速甚至心臟驟停，這可能與治療中使用了延長QT間期的藥物有關(guān)，因此臨床上需要考慮治療藥物存在的致心律失常作用，如羥氯喹等[16]。

(3)新型冠狀病毒肺炎患者高血壓病例屢見不鮮，Singh等[17]綜合分析了多項病例研究，發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎患者高血壓的發(fā)生率為15%～30%，高血壓的發(fā)生可能與ACE2表達下調(diào)及AngⅡ表達反射性上調(diào)有關(guān)，高血壓的存在一定程度上增加了患者的再入院率，也加重了患者肺部感染及急性呼吸窘迫綜合征臨床表現(xiàn)，甚至還會加重心臟負荷，誘發(fā)心力衰竭。

(4)心力衰竭(heart failure, HF)是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段，病因多樣，主要包括心肌損傷、心臟負荷過重或不足，而呼吸道感染又是心力衰竭的最常見誘因。一項Meta分析中23%新型冠狀病毒肺炎患者觀察到心力衰竭表現(xiàn)，此外心力衰竭發(fā)生率比急性腎損傷發(fā)生率更高，死亡患者的發(fā)生率比幸存患者更高(51.9% vs 11.7%)[18]。心力衰竭常見于有基礎(chǔ)左心室功能障礙的患者，這類患者可能出現(xiàn)了新發(fā)的或原先就有此次加重的心肌病，部分還可因合并嚴重的實質(zhì)性肺部疾病和急性呼吸窘迫綜合征而出現(xiàn)右心衰竭。

(5)Takotsubo綜合征(takotsubo syndrome)又稱應激性心肌病、左心室心尖球囊綜合征，其特征是在沒有梗阻性心外膜冠狀動脈疾病的情況下，心尖部和心室中部短暫性室壁運動異常，嚴重者會出現(xiàn)心臟破裂，多見于有情緒或精神壓力的絕經(jīng)后女性。它是一種急性的心臟病，臨床表現(xiàn)類似于急性冠狀動脈綜合征，發(fā)病與內(nèi)源性外源性兒茶酚胺增多有關(guān)，可能是通過交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活來誘導發(fā)生[19]。有研究認為其會出現(xiàn)于部分新型冠狀病毒肺炎患者，新型冠狀病毒肺炎患者出現(xiàn)細胞因子風暴，機體產(chǎn)生了大量內(nèi)源性兒茶酚胺也許誘發(fā)了Takotsubo綜合征[20]。

2.新型冠狀病毒與基礎(chǔ)疾患：有基礎(chǔ)疾病的新型冠狀病毒患者發(fā)生終末事件的概率較高。Ssentongo等[21]研究發(fā)現(xiàn)合并有慢性疾病如冠心病、高血壓、充血性心力衰竭等新型冠狀病毒肺炎患者死于新型冠狀病毒的風險比無合并癥患者更高，其中合并心血管和腦血管疾病的新型冠狀病毒肺炎患者死亡風險高達2倍。慢性疾病的存在可影響患者免疫系統(tǒng)，引起免疫功能低下，患者更易罹患嚴重并發(fā)癥。雖然從總體來看，新型冠狀病毒感染的病死率不是很高，但是基礎(chǔ)心臟疾患的存在很可能在一定程度增加病死率。

3.新型冠狀病毒與抗病毒藥物：治療用藥物可在不同程度上對心血管系統(tǒng)造成影響，對于本身就有基礎(chǔ)疾病的患者來說，臨床醫(yī)生應該積極認識到藥物間的相互作用，用藥更加慎重。

用于瘧疾、自身免疫病等治療的氯喹(chloroquine)和羥氯喹(hydroxychloroquine)因其抗病毒作用用于治療新型冠狀病毒肺炎患者，但羥氯喹可阻斷KCNH2編碼的HERG/Kv11.1鉀通道，延長QTc間期，長期使用可導致藥物性心肌病，而同樣會導致QT間期延長的還有利托那韋和奧司他韋，在治療過程中聯(lián)合使用會增加不良反應的風險[22]。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker, ARB)可增加機體ACE2的水平以保護器官免受AngⅡ超負荷的影響，但宿主細胞表面ACE2表達升高可能增加病毒進入，使用與否就引起很大爭議。有研究證明ACEI/ARB與感染風險的增加無關(guān)，新型冠狀病毒肺炎患者使用ACEI/ARB并未增加罹患嚴重疾病的風險或病死率，并且ACEI/ARB的使用與新冠高血壓患者病死率降低之間可能存在統(tǒng)計學上的關(guān)聯(lián)，但還要更多的數(shù)據(jù)支持[23]。臨床上，此類藥物使用的安全性問題仍需要高度重視。

《2019年冠狀病毒病診療方案(試行第八版)》建議炎性反應過度的患者接受短期類固醇治療，但皮質(zhì)類固醇的治療性使用或?qū)⑦M一步增加不良心血管事件的可能性，尤其大劑量類固醇治療可能會延遲病毒清除，延長患者病程，誘發(fā)心動過速及高血壓等不良反應。

4.新型冠狀病毒與心理作用：心理作用對新型冠狀病毒肺炎患者的影響是最易引起忽視的。冠狀病毒的大流行對全球的心理健康產(chǎn)生了深遠影響。SARS或MERS患者住院期間有失眠、注意力或注意力減弱、焦慮、記憶力下降和情緒低落，預后階段普遍存在創(chuàng)傷后應激障礙、抑郁和焦慮癥[24]。有研究表明新型冠狀病毒肺炎患者普遍存在情緒低落、焦慮等，部分患者甚至會增加不良生活方式，心理轉(zhuǎn)變及不良行為的增加會改變新型冠狀病毒肺炎患者的病程，這些變化可能會對患有基礎(chǔ)心臟病患者短期和長期預后產(chǎn)生負面影響，且高度緊張的情緒會引起交感神經(jīng)興奮，從而引起血壓升高等，更易引起冠狀動脈損傷[25]。心理作用將成為臨床醫(yī)生要面臨的一個挑戰(zhàn)，新型冠狀病毒肺炎患者心理方面的疏導及治療有望成為臨床醫(yī)生的又一關(guān)注點。

四、展 望

極高的傳染性使得新型冠狀病毒在全球造成大流行，不過多數(shù)患者預后良好，病死率相對于其他冠狀病毒要低。只是目前研究數(shù)據(jù)更多是短期預后，長期預后還有待于進一步觀察。要徹底解決這一世界難題，還需要開展更多的基礎(chǔ)研究及多中心、大樣本量的臨床研究。目前應用于患者的治療藥物及研發(fā)中的藥物是否會出現(xiàn)嚴重不良反應還有待于開展進一步的臨床試驗，救治新型冠狀病毒肺炎患者過程中，醫(yī)護人員在關(guān)注基礎(chǔ)疾病和器官保護的同時，必須謹慎使用治療藥物。此外，心理因素的影響同樣不容忽視。