黃顯莉 綜述 張凌審校

(1.四川大學華西醫(yī)院腎臟內科，四川 成都 610041；2.自貢市第一人民醫(yī)院腎臟內科，四川 自貢 643000)

連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)是一組體外血液凈化治療技術，目前在臨床危重患者救治中發(fā)揮著重要作用。體外循環(huán)凝血是CRRT持續(xù)運行面臨的主要問題，為此臨床上常用不同的抗凝劑以延長體外循環(huán)壽命[1]。但危重患者病情復雜多變，常合并肝功能衰竭、組織低灌注、高出血風險等不適合任何抗凝的情況，因此CRRT無抗凝治療尤為重要，這種技術在以往文獻中已有報道[2-5]。分析無抗凝治療中體外循環(huán)壽命的影響因素，選擇最合適的處理措施，對保障這一部分患者的CRRT療效至關重要，本文旨在總結這些因素在無抗凝CRRT治療中對外周循環(huán)壽命影響的研究進展及價值。

1 外周循環(huán)預充

濾器是CRRT的核心，治療前預沖是一個重要步驟，目的：①排凈濾器空氣，使膜充分濕化，預防首次使用綜合征，減少回血后濾器的殘余血量。②清除體外循環(huán)中殘留微粒，減少微炎癥反應[6]。當使用肝素生理鹽水預沖時，富含陰離子的肝素與帶正電荷的材料表面發(fā)生結合，治療過程中管路和濾器表面的肝素不斷發(fā)揮作用，形成抗凝微環(huán)境[7-8]。在《血液凈化標準操作規(guī)程(2020版)(征求意見稿)》中提出了對于無抗凝CRRT，治療前預沖方法為：給予40mg/L的肝素生理鹽水預沖、保留灌注20min后，再給予生理鹽水500mL沖洗。

無抗凝CRRT因缺少抗凝劑，因此預沖更重要。包曉燕等[9]比較了用生理鹽水及肝素鹽水預沖對外周循環(huán)凝血的影響，結果顯示采用肝素鹽水預沖與密閉式循環(huán)聯合的方法能達到有效的抗凝。采用改良式肝素吸附法[10]進行預沖或許更有利，嚴賀等人[11]研究了該方法在連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)中的可行性和安全性，認為其安全有效且可降低濾器和靜脈壺的凝血發(fā)生率；近期李桂鳳等[12]的研究也支持這一結論。王媛媛等[13]的研究認為改良法能使濾器纖維更加充分的舒展和浸透,可延長濾器使用時間。另有關于大劑量肝素鹽水預沖、密閉式循環(huán)預沖、生理鹽水緩慢滴入等對外周循環(huán)壽命影響的研究，但結論證據質量不高，需要后期更多試驗來探討。

2 生理鹽水沖洗

無抗凝CRRT治療過程中，可用生理鹽水定期沖洗外周循環(huán)，通過鹽水稀釋改善血液通過濾器時的濃縮狀態(tài)，以達到預防濾器凝血的目的[14]。既往Ramesh Prasad等[15]曾做過關于增加血流量及沖洗頻率的隨機對照試驗，結果提示增加生理鹽水的沖洗頻率并不能減少CRRT治療中的凝血事件；Panphanpho等[16]也認為生理鹽水定期沖洗濾器并不能有效延長外周循環(huán)壽命。然而Amit P.Nagarik等[17]在研究中指出，對于高出血風險的患者，每隔30分鐘使用生理鹽水100～150mL對外周循環(huán)進行沖洗是有效的，可獲得同使用抗凝劑相當的效果，同時減少這些患者的出血風險及輸血量；同樣的結果在Sanz M等[18]進行的一項前瞻性觀察研究中也得到印證。

Etienne Macedo等[19]提出針對無抗凝CRRT，建議每15到30分鐘進行一次生理鹽水沖洗，可幫助洗掉濾器內的纖維蛋白絲以防止濾器凝血。Prasad等[15]觀察到在接受連續(xù)性靜脈靜脈血液透析(continuous veno-venous hemodialysis,CVVHD)的患者中，當有抗凝劑時，凝血發(fā)生率不受鹽水沖洗頻率的影響。王麗君等[20]進行的一項隨機對照試驗結果顯示，高頻率生理鹽水沖洗可能無助于改善患者凝血功能，且可能會增加血流感染的風險。李毓等[21]的一項回顧性分析認為間斷生理鹽水沖洗是無抗凝CRRT的獨立危險因素。目前關于無抗凝CRRT中生理鹽水的沖洗量、頻率、溫度或其他沖洗方式對外周循環(huán)壽命影響的研究仍很匱乏，需要更多大樣本及隨機對照實驗。

3 CRRT治療模式及劑量

CRRT常規(guī)治療模式有多種，原理主要有彌散、對流、吸附。理論上彌散對濾器內水的去除和紅細胞壓積的變化影響最小，在持續(xù)的血液濾過中，隨著濾器內凝血因子的增加可能導致更多凝血機制激活[22]。

對于高出血風險的患者，早有Shigehiko Uchino等[23]評估了CVVH的療效，認為無抗凝組的平均外周循環(huán)壽命與抗凝劑組的相當。Jody Ede等[24]指出，與CVVH相比較，連續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過(continuous veno-venous hemodiafiltration,CVVHDF)具有更長的外周循環(huán)壽命。何泳等[25]比較了CVVHD、CVVH及CVVHDF對外周循環(huán)凝血的影響，認為在抗凝劑種類及用量相同的情況下，CVVHDF時外周循環(huán)凝血情況好于另兩種模式。澳大利亞Bellomo教授團隊[26]認為理論上CVVHD時血液通過濾器膜對膜的水平機械應力較低，可以減少剪切應力和跨膜壓(transmembrane pressure,TMP)，從而延長外周循環(huán)壽命；其研究結果顯示CVVHD時外周循環(huán)中位生存期更長，且與抗凝方式和患者本身的凝血功能無關。

目前較多研究探討了CRRT治療劑量與AKI患者療效及預后的相關性，但對外周循環(huán)壽命影響的研究卻比較少。理論上治療劑量越大超濾速度越大，血液流經濾器時紅細胞壓積和全血黏度增加，導致濾器中血流減慢、TMP增高而易凝血。既往RENAL研究[27]中雖沒有說明濾器使用壽命，但從患者濾器使用數量來說，大劑量組(40mL/kg/h)使用數量為(0.93±0.86)個/天,小劑量組(20mL/kg/h)為(0.84±0.81)個/天(P<0.001)，傾向于大劑量治療可能是濾器壽命的危險因素之一。一項關于CRRT劑量的多中心隨機對照試驗[28]也顯示，較大的治療劑量可能導致濾器壽命更短。張仲華等[29]的研究結果也支持這一結論，并指出CRRT治療劑量每小時增加1L，體外循環(huán)衰竭的風險將增加33.6%。

4 血管通路

良好的血管通路可提供充分的血流量和較低的再循環(huán)率，管路脫落、打折、受壓、貼壁、漏血、血栓形成等功能障礙容易引起機器報警和停泵而增加凝血發(fā)生率。早有Damien du Cheyron等[30]在研究中提到，盡可能選擇頸內靜脈置管以減少凝血，并提高血液濾過療效。一項多中心隨機對照試驗[31]發(fā)現導管功能障礙在右頸內靜脈和股靜脈間無顯著差異，但左頸內靜脈更差。Kim等[32]研究提示右股靜脈較左股靜脈體外循環(huán)壽命更長。2012年KDIGO指南推薦頸內靜脈作為血管通路的首選，其次是股靜脈，但對于CRRT的危重患者，頸內靜脈作為首選并不一定適用。一項回顧性研究分析指出[33]，ICU患者使用臨時透析導管應首選股靜脈。南京總醫(yī)院做的一項橫斷面調查[34]發(fā)現，股靜脈導管失功明顯高于頸內靜脈,且右股靜脈高于左股靜脈。

Kada Klouche等[35]就比較了聚氨酯非隧道導管(PNT-Caths)和硅脂隧道導管(ST-Caths)，發(fā)現ST導管血栓形成和導管感染的發(fā)生率較低，CRRT的達成劑量更高；這提示導管結構或材料也是影響外周循環(huán)壽命的因素，這也是目前新型導管開發(fā)的研究基礎。Mendu Mallika等[36]在研究中雖沒有直接統計外周循環(huán)壽命，但從導管的治療中斷時間來看，非隧道型導管中斷的中位數高于隧道型導管，且隧道型導管可提高CRRT達成劑量。

臨床上使用的導管型號有多種，一篇文獻中提到[28]，傾向于使用Niagara TM(巴德，美國)臨時雙腔導管可延長外周濾器壽命，是因其管徑較大(13.5F)，而管徑更大的(14.5F-15.5F)帶隧道的半永久深靜脈導管比臨時導管的濾器壽命更長。目前有文獻推薦對于預期接受3周以上腎臟替代治療的患者使用隧道型透析導管[37]。David Morgan等[38]提出，與較短導管(15～20cm)相比，放置到下腔靜脈下段甚至右心房內的較長(20～24cm)硅膠透析導管可延長濾器壽命。另一項研究也指出[39]，導管尖端位于右心房或上腔靜脈，將減少導管血栓的形成。值得注意的是[37]，與導管長度相比，導管尖端位置對導管功能影響更大，但導管應足夠長，使導管尖端能位于上腔靜脈/右心房或下腔靜脈內。

5 血液流速

無抗凝CRRT中，理論上血流速較快可使血液在外周循環(huán)停留的時間少，從而減少血液與濾器的接觸時間，避免過多的凝血激活；血流速過慢會導致細胞擠壓并粘附在濾器表面。王云燕等[40]為應盡量保證血流量在180～250mL/min，過慢血液滯留、過快易產生湍流,都會增加凝血的機會。一項澳大利亞的觀察研究[41]探討了血流量對外周循環(huán)壽命的影響，認為濾器壽命的延長與更高的血流速有關。近來Fealy Nigel等[42]的試驗結果卻顯示無論是250mL/min或150mL/min的血流量，外周循環(huán)壽命沒有差異，但該項試驗中存在較多混雜因素，因此結果有待進一步驗證。

目前很多關于CRRT外周循環(huán)壽命影響的研究都沒有直接針對血流量來探討，從部分研究結果可以推論，較大的血流量可增加濾器壽命，然而對于適合CRRT治療的最佳血流量卻沒有定論。

6 置換液補入方式

CRRT治療模式中CVVH是目前最常用的，CVVHDF因兼顧了對不同大小分子溶質的清除能力，使得該種模式的應用也日漸增多，兩種模式均涉及置換液的補入，可通過前稀釋、后稀釋、前后聯合稀釋的方式進行。

前稀釋因降低了紅細胞壓積、血小板計數和濾器中的凝血因子濃度，故能減少濾器凝血事件的發(fā)生。荷蘭曾有一項小型隨機對照試驗[43]比較了前、后稀釋對濾器壽命的影響，結果顯示前稀釋的濾器中位生存時間為45.7h(IQR16.2-48.0)，而后稀釋的中位生存時間為16.1h(IQR10.5～36.5)(P=0.005)，故認為前稀釋可延長濾器壽命。另一項研究[44]也支持這個結論，但同時也指出，前稀釋時血中溶質濃度降低，因此毒素清除率更低。廣州醫(yī)學院的研究[45]也認為后稀釋模式的濾過效率高，但濾器使用壽命短。目前比較置換液補入方式對外周循環(huán)壽命影響的研究有限，據已有結果推測，在無抗凝CRRT治療中，前稀釋或前后聯合稀釋的方式或許更有優(yōu)勢。

7 濾器膜

濾器的材料與構型一直是研究的重點，早在20多年前Baldwin等[46]就比較了中空纖維濾器與平板構型濾器的使用壽命，認為前者更具優(yōu)勢，這也符合當今濾器的特點。理論上，膜面積的增加會提高溶質清除率，利于恢復生理電解質水平，利于穩(wěn)定濾器功能。但有研究[47]卻不支持這個觀點，認為較大的膜面積并沒有減少濾器凝血概率。

具備良好生物相容性的膜，不易誘發(fā)炎癥反應和凝血激活[48]。Liu等[49]比較了聚砜膜(polysulfone,PSF)與三醋酸纖維素膜(cellulose triacetate,CTA)對血小板的影響，結果顯示CTA膜可以減少血小板的丟失與激活，在高出血風險患者中更明顯。但一項多元回歸分析卻認為PSF膜比CTA膜更利于延長濾器壽命[50]。目前以聚吡咯烷酮(PVP)為親水劑的聚砜膜(PSF)廣泛應用，但血液成分易粘附在膜表面，有研究開發(fā)合成了新型膜(NV膜)[51]，并證明其表面粘附的血小板明顯減少。

膜表面處理技術是近年來的研究熱點，嫁接肝素使聚丙烯腈-甲基丙烯磺酸鈉膜(AN69 ST)加強了吸附能力并具備一定的抗凝血能力。曾有試驗[52]比較了AN69膜和AN69 ST膜在無抗凝CVVH時對外周循環(huán)的影響，但結果顯示兩者并無差異。尹彥玲等[53]也提出，對于無抗凝CRRT的高出血風險患者,AN69 ST膜并不能延長濾器壽命。Emmett等[54]比較了嫁接肝素的聚乙烯亞胺層膜(oXiris濾器)與AN69膜(M150濾器)，然而oXiris并沒有延長濾器壽命。以上這些結論仍需更多的隨機對照試驗來驗證。

8 患者相關因素

患者基礎疾病狀態(tài)往往也是影響外周循環(huán)壽命的因素之一。曾有一項回顧性分析指出[55]，對凝血障礙的肝病患者行無抗凝CRRT治療，這些患者的外周循環(huán)壽命卻較短。一項針對兒童患者的研究中指出[56]，基礎疾病為血液病惡性腫瘤和膿毒癥患者的外周循環(huán)壽命最長，一項成人研究的薈萃分析[28]也發(fā)現血液病患者的外周循環(huán)壽命顯著增加。血液生化指標對外周循環(huán)也有影響。一項前瞻性研究[57]收集并分析了體溫、pH值、離子鈣、APTT、PT、血小板計數和肝素劑量等指標，認為較低的體溫和血游離鈣水平使外周循環(huán)壽命較長。另有多元回歸分析[55]顯示血小板減少可能預示著外周循環(huán)壽命延長，但出血并發(fā)癥也會增多。另一項分析得出[50]，紅細胞比容≥0.37、乳酸≤3mmol/l或APTT<44.2s預示著外周循環(huán)壽命縮短。

此外，有來自低抗凝血酶III水平(AT-III)的肝素耐藥性研究[30,58-60]，指出AT-III水平越高，濾器壽命越長。既往還有研究顯示較高的乳酸、SOFA評分可使濾器壽命縮短。另外年齡、血壓、膽紅素水平等也可能與外周循環(huán)壽命有關，但現有研究結論證據質量不高，無法判定其相關性大小。

9 其他

專業(yè)的CRRT培訓和教育與CRRT的治療成功有直接關系，并會影響外周循環(huán)壽命。機器報警、故障排除和抗凝劑的使用是教育培訓的關鍵，Graham等[61]提出課堂、模擬并結合現場實操是最好的教學方式。Theresa Mottes等[62]專門監(jiān)測了不同護理模式對濾器壽命的影響，結果顯示兩種護理模式的轉變對濾器壽命影響沒有明顯差異，但教育模式的轉變使得濾器壽命從說教教育的42.5h(18.2～66.4h)提高到模擬教育的59.4h(22.2～76.4h)(P=0.008)。

股靜脈導管作為血管通路的患者經?；顒邮芟?，為此有研究探討了對濾器壽命的影響[63]，患者分別接受三種不同的活動干預，在干預期間和之后對導管移位、血腫和出血進行評估，結果顯示危重病人在CRRT治療中進行活動干預是安全的，并可能增加濾器壽命。曾有研究針對CRRT機型對外周循環(huán)壽命的影響做了比較[64]，結果顯示NxStage(美國)和Prismaflex(瑞典)這兩種機器并無統計學意義。以上的研究結論都缺乏更新更大樣本的隨機試驗來探討，但也為后續(xù)研究指明了方向。

10 小結與展望

目前關于無抗凝CRRT外周循環(huán)壽命影響的研究相對較少，各研究本身存在一定局限性，且實際治療中往往是多個因素共同作用。目前高質量研究大多集中在CRRT治療模式及劑量、置換液補入方式、通路及濾器膜等方面，臨床醫(yī)生需要根據患者情況及時調整治療策略,協調以上各因素對外周循環(huán)的影響，以提高CRRT療效、降低治療費用。如何更好地為臨床患者帶來更多更大的幫助與獲益，尚需進一步研究。