張英英 陳公琰 洪 璇

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占85%[1]。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)以及酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)的發(fā)現(xiàn)被認為極大地改善了晚期NSCLC患者的預后。針對EGFR突變患者，第1代及第2代EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺?與化療比較，可獲得更長的無進展生存期(progression free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)，第3代EGFR-TKI奧希替尼用于第1代或第2代EGFR-TKI耐藥后T790M突變的NSCLC患者，F(xiàn)LAURA研究表明，奧希替尼與第1代EGFR-TKI比較，可顯著延長患者PFS且對腦轉(zhuǎn)移患者療效更好，奧希替尼已獲批EGFR突變NSCLC患者一線治療方案。對于ALK融合患者，一些Ⅲ期臨床試驗證實，ALK-TKI與化療比較具有更好的療效，NCCN專家組推薦第1代和第2代ALK-TKI(克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布加替尼)用于ALK融合NSCLC患者一線治療，第3代ALK-TKI勞拉替尼可作為第1代或第2代ALK-TKI耐藥后的選擇[2]。雖然靶向治療取得了明顯獲益，但同時面臨著繼發(fā)性耐藥這個最大的困境。

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)在NSCLC患者的治療中表現(xiàn)出了顯著益處，甚至在一線治療中也已成為一種有效的治療選擇。ICIs能阻斷抑制腫瘤免疫應(yīng)答的通路，恢復和維持抗腫瘤免疫[3]。靶向程序性死亡因子受體-1 (programmed death-1，PD-1) /程序性死亡因子配體-1 (programmed death-ligand 1，PD-L1)藥物如納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿特珠單抗在NSCLC治療中的作用越來越大。一些Ⅲ期臨床試驗表明，ICIs無論是單藥還是聯(lián)合方案與化療比較，ICIs可顯著延長驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者的OS[4]。但目前很少有臨床試驗研究ICIs是否比TKI或化療對驅(qū)動基因陽性NSCLC患者更有效，靶向治療耐藥的晚期NSCLC患者中，ICIs整體治療效果不理想。本文介紹了驅(qū)動基因陽性晚期NSCLC的免疫治療的臨床試驗數(shù)據(jù)和相關(guān)的免疫特征臨床前證據(jù)，并討論了驅(qū)動基因陽性晚期NSCLC患者免疫治療的未來方向。

一、腫瘤細胞PD-L1與驅(qū)動基因的關(guān)系

腫瘤細胞PD-L1表達是NSCLC和其他腫瘤ICIs療效和預后相關(guān)的腫瘤標志物。Ota等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠NSCLC模型中支氣管上皮細胞EGFR突變誘導PD-L1表達，而EGFR-TKI可以抑制這一作用。Azuma等[6]研究發(fā)現(xiàn)，EGFR突變與PD-L1高表達相關(guān)，D′Incecco 等[7]證實了EGFR突變與PD-L1表達狀態(tài)相關(guān)。智曉玉等[8]研究發(fā)現(xiàn)，EGFR突變肺癌患者PD-L1表達率更高，高表達PD-L1的患者EGFR-TKI治療效果較好，并且可能更適合免疫治療。但是，也有研究表明，EGFR 突變狀態(tài)與PD-L1表達狀態(tài)之間沒有顯著聯(lián)系。與EGFR野生型患者比較，EGFR突變患者PD-L1表達明顯降低，僅觀察到9%的EGFR突變NSCLC患者PD-L1表達, EGFR突變與PD-L1低表達有關(guān)[9]。

ALK融合作為NSCLC另一個重要的驅(qū)動基因，有研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者中棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4-ALK(echinoderm microtubule-associated protein-4，EML4-ALK)基因融合與腫瘤細胞PD-L1 表達正相關(guān)，EML4-ALK 融合蛋白的表達能夠上調(diào)PD-L1表達[10]。Ota等[5]報道了在Ba/F3 細胞中EML4-ALK上調(diào)PD-L1表達，抑制ALK活性或敲除EML4-ALK后，同樣能夠降低PD-L1表達。這表明PD-L1表達受到EML4-ALK融合蛋白的調(diào)控。ATLANTIC研究顯示，對于ALK融合的患者，當PD-L1陽性細胞表達率≥25%，患者可以從免疫治療中獲益[11]。Yang等[12]對163例肺腺癌患者PD-L1表達情況進行研究，將>5%作為PD-L1陽性表達的閾值，結(jié)果顯示，PD-L1陽性表達水平與常見驅(qū)動基因EGFR、ALK、肉瘤病毒癌基因(kirsten RAS，KARS)和BRAF不具有相關(guān)性。

綜上所述，目前關(guān)于EGFR突變和ALK融合與PD-L1表達之間的關(guān)系存在相矛盾的研究結(jié)果。晚期NSCLC患者驅(qū)動基因陽性，靶向治療一般是治療的首選，其可以延長腫瘤患者的生存期。針對驅(qū)動基因陽性的晚期NSCLC，靶向治療的應(yīng)用受到細胞適應(yīng)性和由此產(chǎn)生的耐藥的限制，因此耐藥后PD-L1表達上調(diào)為靶向治療失敗的患者提供了免疫治療的可能性。

二、常見驅(qū)動基因陽性晚期NSCLC患者免疫檢查點抑制劑單藥治療

目前，一些Ⅲ期臨床試驗將ICIs與多西他賽作為驅(qū)動基因陽性晚期NSCLC患者二線或三線治療方案進行了比較。Checkmate 057研究亞組結(jié)果顯示，在EGFR突變患者中，納武利尤單抗與多西他賽比較沒有帶來顯著的PFS延長[13]。OAK研究與POPLAR研究亞組分析結(jié)果均提示，在EGFR突變晚期NSCLC患者中，阿特珠單抗治療組與化療組比較OS沒有明顯獲益[14,15]。KEYNOTE-010研究是一項開放標簽Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，亞組結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組與多西他賽組比較，未給EGFR突變NSCLC患者帶來生存獲益[16]。回顧性研究表明，與EGFR野生型比較，EGFR突變NSCLC患者對ICIs療效較差，在一項研究中觀察到，22例接受免疫治療的EGFR突變NSCLC患者的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為4.5%，而30例EGFR野生型患者的ORR為23.3%[17]。Mazieres等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在115例接受免疫治療的NSCLC患者中，ORR為12%,中位PFS僅為2.1個月。對3項臨床試驗(Checkmate 057、KEYNOTE-010和POPLAR)進行Meta分析，比較ICIs單藥與多西他賽單藥對已經(jīng)接受過一線治療的NSCLC患者的療效，在EGFR野生型患者中，ICIs可以顯著延長患者的OS，186例EGFR突變的NSCLC患者不能從免疫治療中獲益[19]。

大部分臨床研究沒有將ALK融合及KARS突變的患者單獨分析。Checkmate 057研究結(jié)果顯示，既往靶向治療或化療進展的ALK融合、KRAS突變晚期NSCLC患者，使用ICIs或多西他賽單藥作為二線治療方案進行比較。亞組結(jié)果顯示，患者無法從抗PD-L1抑制劑中獲益[13]。ATLANTIC是一項評估德瓦魯單抗在不同EGFR、ALK突變狀及PD-L1表達水平的晚期NSCLC患者多線治療的療效研究，研究發(fā)現(xiàn)，德瓦魯單抗治療PD-L1≥25%且接受過二線或三線治療的EGFR/ALK陽性晚期NSCLC患者可以從免疫治療中獲益，進一步的相關(guān)研究結(jié)果提示，PD-L1高表達、T790M陰性患者，更容易從ICIs治療中獲益[10]。在OAK 研究中，比較阿特珠單抗與多西他賽對KARS突變晚期NSCLC患者的療效，結(jié)果顯示，ICIs無法給患者帶來更多的生存獲益[14]。在POPLAR 研究中，阿特珠單抗治療KRAS 突變陽性患者未帶來OS明顯改善[15]。對于其他驅(qū)動基因陽性晚期NSCLC患者，Dudnik 等[20]回顧性分析了21例BRAF V600E 突變和18例BRAF非V600E突變NSCLC，使用ICIs的ORR分別為25%和33%，中位 PFS 分別為3.7個月和4.1個月。對于攜帶MET 14外顯子突變、ROS1陽性、Her-2突變或擴增、RET 易位和 NTRK 易位的晚期NSCLC患者，暫無 ICIs 治療相關(guān)臨床研究。

根據(jù)上述研究顯示，常見驅(qū)動基因陽性晚期NSCLC患者既往接受過TKI治療耐藥或含鉑兩藥方案化療進展后，繼續(xù)使用ICIs單藥作為二線或三線治療較標準化療并不能帶來更大的臨床獲益，驅(qū)動基因陽性NSCLC患者當PD-L1高表達時，有研究表明，患者可以從ICIs治療中獲益。

三、常見驅(qū)動基因陽性晚期NSCLC患者免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療

1．免疫檢查點抑制劑聯(lián)合靶向治療：Checkmate 012是一項Ⅰ期臨床研究，該研究納入了21例EGFR陽性NSCLC患者，研究發(fā)現(xiàn)，納武利尤單抗聯(lián)合厄洛替尼的治療效果良好，患者的中位PFS為5.1個月，中位OS為18.7 個月，但所有患者均有不良反應(yīng)出現(xiàn)，其中包括皮疹、乏力、甲溝炎、腹瀉[21]。在一項Ⅰ期臨床研究中，共納入28例EGFR突變的NSCLC患者，厄洛替尼聯(lián)合阿特珠單抗治療ORR為75%，中位治療持續(xù)時間為9.7個月。近期的一項Ⅰ期臨床試驗，共納入20例未經(jīng)EGFR-TKI治療NSCLC患者。第1組接受德瓦魯單抗聯(lián)合吉非替尼，第2組接受吉非替尼單藥治療4周后聯(lián)合德瓦魯單抗繼續(xù)治療，兩組患者的ORR分別為77.8%和80.0%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為80%和60%，3級/4級不良反應(yīng)是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高[22]。在ⅠB期TATTON研究中，在行奧希替尼聯(lián)合德瓦魯單抗治療的23例EGFR突變NSCLC患者中，其中14例(61%)T790M陽性，ORR為43%，有5例(22%)出現(xiàn)了間質(zhì)性肺疾病[23]。關(guān)于ALK-TKI與ICIs聯(lián)合使用的結(jié)果尚未見報道。

上述研究表明，ICIs聯(lián)合TKI治療可能有一定的療效，但因為毒性不良反應(yīng)重限制了這種方案在臨床中應(yīng)用，未來這種組合方式的藥物劑量、給藥順序等還需要更多的臨床試驗探索。

2.免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療：IMpower130是一項一線治療非鱗NSCLC的臨床研究,評估阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇、卡鉑與單純化療療效。接受阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇、卡鉑治療的EGFR突變、ALK融合晚期非鱗NSCLC患者與單純化療組比較，沒有延長患者的PFS[24]。IMpower150是一項隨機、開放的Ⅲ期臨床研究，是目前唯一證實免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物和化療方案在一線治療驅(qū)動基因陽性晚期NSCLC中，PFS及OS均得到顯著獲益的臨床研究。近年來研究表明，在EGFR敏感突變的患者中，阿特珠單抗、貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案對比貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案，患者的中位OS顯著改善，有明顯的生存獲益[25]。因此，對于既往應(yīng)用TKIs治療進展的EGFR突變或ALK融合患者，在貝伐珠單抗聯(lián)合化療的標準療法基礎(chǔ)上聯(lián)合阿特珠單抗將成為一種新的治療選擇，但是這一方案在驅(qū)動基因陽性肺癌患者中的應(yīng)用前景仍需要更多臨床試驗去探究。

目前，一系列正在進行的臨床試驗，如Checkmate722(NCT02864251)、Keynote789(NCT03515837)、NCT03513666等臨床研究納入了EGFR-TKI治療失敗的EGFR陽性晚期NSCLC患者，ICIs聯(lián)合化療作為二線或三線治療方案。這些臨床試驗評估EGFR陽性晚期NSCLC患者免疫治療療效，期待最終的臨床試驗結(jié)果能夠給患者帶來更多的臨床獲益。

四、展 望

隨著ICIs治療NSCLC相關(guān)研究的不斷進展，其在驅(qū)動基因陽性腫瘤的應(yīng)用逐漸受到關(guān)注。本綜述總結(jié)了常見驅(qū)動基因陽性的NSCLC患者接受免疫治療的臨床研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，在NSCLC攜帶EGFR突變或ALK 融合患者中，ICIs單藥作為二線或三線治療方案效果欠佳，患者不能從中獲益。ICIs聯(lián)合靶向治療由于嚴重不良事件的出現(xiàn)，限制了它們在臨床中使用，但ICIs聯(lián)合化療和抗血管生成劑在EGFR突變或ALK融合NSCLC患者中療效較好。因此，對于驅(qū)動基因陽性的晚期NSCLC患者靶向治療失敗的后線治療，在貝伐珠單抗聯(lián)合化療的標準療法基礎(chǔ)上聯(lián)合阿特珠單抗，有望成為一種新的治療選擇。但聯(lián)合治療方案的選擇、聯(lián)合作用的機制及腫瘤學標志物的選擇仍需進一步探索。NSCLC驅(qū)動基因狀態(tài)是否通過腫瘤免疫微環(huán)境影響ICIs抗腫瘤療效，需要開展深入的基礎(chǔ)及臨床研究予以進一步證實。