張利衛(wèi) 曹佳莉 陳可欣 聶 丹 彭永帥 張 曼 王 軍 李月勤 霍 軍

河南牧業(yè)經(jīng)濟(jì)學(xué)院動物醫(yī)藥學(xué)院，鄭州450046

褪黑激素在1958年被成功提取出來，其主要成分是由脊椎動物的松果腺產(chǎn)生的一種化學(xué)名為N-乙酰基-5 甲氧基色胺的吲哚類。通常褪黑激素是以24 h 為1 周期進(jìn)行晝夜節(jié)律的分泌，當(dāng)外周的光照信息通過視網(wǎng)膜傳遞給下丘腦的視交叉上核后，視交叉上核在經(jīng)過一系列神經(jīng)傳遞后釋放神經(jīng)遞質(zhì)促進(jìn)第三腦室后壁的松果腺分泌褪黑激素[1]。隨后褪黑激素釋放到血液中，一般在大腦中保持較高的水平，之后轉(zhuǎn)移到身體的其他器官和組織獲得理想的生理反應(yīng)。自褪黑激素被發(fā)現(xiàn)后，許多科研人員進(jìn)行大量的研究去發(fā)掘其功能特性，一些研究表明褪黑激素及其受體參與調(diào)節(jié)不同的生理過程，如抗氧化、心血管系統(tǒng)保護(hù)作用、調(diào)節(jié)生殖繁育、免疫系統(tǒng)保護(hù)作用、神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用等[2]。

1 抗氧化作用

在過去的幾十年中，褪黑激素在醫(yī)學(xué)界以其抗衰老、抗凋亡和抗氧化特性而聞名。褪黑激素強(qiáng)大的清除自由基能力來源于其在發(fā)揮作用被氧化時(shí)形成了許多具有強(qiáng)抗氧化能力的中間代謝產(chǎn)物，甚至有些中間代謝產(chǎn)物的抗自由基氧化能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了褪黑激素本身。érique 等[3]用50 只白化病大鼠分組設(shè)計(jì)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，褪黑激素適度降低了大鼠血糖水平，保護(hù)了睪丸的體重減輕和形態(tài)變化，增加了抗氧化酶的水平，穩(wěn)定了血漿睪丸激素和雄激素受體的水平，并降低了睪丸的炎性標(biāo)志物，顯示其有減輕糖尿病影響的潛力。褪黑激素與皮膚功能有關(guān)，例如毛發(fā)生長循環(huán)和皮膚色素沉著，褪黑激素受體在幾種皮膚細(xì)胞中表達(dá)。血清褪黑激素水平與皮膚衰老之間存在某種關(guān)系，試驗(yàn)表明隨著年齡的增長，皮膚中褪黑激素的水平降低，表明褪黑激素的損失可能會刺激皮膚早衰。當(dāng)給予急性酒精性肝損傷的大鼠外源性褪黑激素后，會發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)的抗氧化物酶-超氧化物歧化酶的活性顯著提升，增強(qiáng)大鼠的抗氧化能力來減少對機(jī)體的損傷[4]。研究潰瘍性胃組織的組織學(xué)變化發(fā)現(xiàn)，選用2 組參數(shù)基本相同的大鼠，一組大鼠僅用吲哚美辛（48 mg/kg）處理，另一組在使用吲哚美辛前用褪黑激素預(yù)處理，一段時(shí)間后肉眼觀察發(fā)現(xiàn)吲哚美辛引起上皮細(xì)胞嚴(yán)重出血，而褪黑激素預(yù)處理組未見嚴(yán)重出血。毒死蜱組對大鼠支氣管周圍和肺血管周圍區(qū)的組織形態(tài)學(xué)有顯著影響。單核細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）浸潤，II 型肺細(xì)胞增生，結(jié)締組織增厚、增多。毒死蜱組比維生素處理的毒死蜱組和褪黑激素處理的毒死蜱組對肺組織的損傷更為明顯，如支氣管周圍和血管周圍炎性單核細(xì)胞增多，這些變化高于對照組、維生素處理組和褪黑激素組。這些結(jié)果表明，毒死蜱可增加脂質(zhì)過氧化，降低抗氧化酶活性和氧化應(yīng)激所致的抗氧化能力，大劑量維生素C、維生素E 和褪黑素可顯著降低毒死蜱對大鼠肺組織的毒性[5]。

2 心血管系統(tǒng)保護(hù)作用

褪黑激素對心血管疾病如動脈粥樣硬化和心肌梗塞的保護(hù)潛力已被廣泛揭示，從而引發(fā)了更多針對褪黑激素其他心臟保護(hù)作用的研究。最近，褪黑素在糖尿病性心肌?。―CM）中的作用已引起越來越多的關(guān)注。在這方面，研究人員發(fā)現(xiàn)褪黑素可減輕心臟纖維化和肥大，從而中斷DCM 的發(fā)展。與維生素A 相關(guān)的孤兒受體α 是關(guān)鍵的褪黑激素受體，其使褪黑激素在患有DCM 的心臟中具有心臟保護(hù)作用[6]。褪黑素受體激動劑雷蒙替酮對褪黑激素受體1a 的親和力高于對褪黑激素受體1b 的親和力，并通過線粒體鉀通道的參與誘導(dǎo)心臟保護(hù)作用。在一定的病理生理過程中，褪黑素根據(jù)其調(diào)節(jié)血管生成的能力發(fā)揮不同的功能。在研究褪黑素在不同生理病理?xiàng)l件下對血管新生的影響中發(fā)現(xiàn)，在腫瘤、老年性眼病和缺氧環(huán)境中，褪黑素抑制組織中的新生血管，而在胃潰瘍、皮膚損傷和一些生理過程中，它促進(jìn)血管生成。據(jù)此還推測褪黑素可能抑制動脈粥樣硬化斑塊的新生血管，從而阻止動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。

3 調(diào)控生殖繁育的作用

褪黑激素是由松果腺分泌釋放的，其作為內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)中一種極為重要的激素，主要通過與受體結(jié)合而發(fā)揮作用，對于調(diào)節(jié)機(jī)體晝夜節(jié)律、調(diào)控禽類生長繁殖具有重要意義，主要調(diào)節(jié)方式是通過下丘腦-垂體-性腺軸來實(shí)現(xiàn)各激素的分泌。光照信息刺激視網(wǎng)膜上的光感受器，然后傳導(dǎo)給松果體進(jìn)而轉(zhuǎn)化為褪黑激素，褪黑激素通過與受體結(jié)合，影響促性腺激素釋放激素(GnRH)和促性腺激素抑制激素(GnIH)的分泌和釋放，從而對生物生長繁殖起到?jīng)Q定性作用。不同的季節(jié)其光照時(shí)長不盡相同，與哺乳動物相比，生物對光具有高度敏感性，體內(nèi)褪黑激素水平變化也會受此影響，生物的生長繁殖受光周期的影響更明顯。光照時(shí)長的改變會影響褪黑激素的分泌，從而會對禽類的生長繁殖造成影響。褪黑素在保護(hù)精子免受各種損傷方面的作用已被廣泛報(bào)道。將10 頭默拉水牛隨機(jī)分為相同數(shù)量的對照組和處理組，研究褪黑素對非繁殖期精液性狀、精漿成分、血漿激素水平和抗氧化酶活性的影響。結(jié)果表明在非繁殖季節(jié)，褪黑素著床通過增加精子向前運(yùn)動、活力、總運(yùn)動精子和快速運(yùn)動精子的百分比、平均徑路、曲線、直線速度和側(cè)頭位移幅度以及降低異常率來改善精液特性。此外，褪黑素著床使精漿總蛋白、白蛋白和膽固醇濃度升高，精漿天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶活性降低。此外，與未經(jīng)處理的公牛相比，注射褪黑素的公牛的紅細(xì)胞超氧化物歧化酶活性增加。綜上所述，褪黑素著床成功地改善了熱帶條件下非繁殖季節(jié)水牛的精液質(zhì)量。褪黑素在卵母細(xì)胞成熟和胚胎發(fā)育培養(yǎng)中可能具有良好的作用。Maria 等[7]研究結(jié)果表明褪黑素在體外受精過程中不會刺激細(xì)胞核成熟進(jìn)程，但它確實(shí)會刺激減數(shù)分裂的恢復(fù)，并且這種處理過的卵母細(xì)胞支持隨后的胚胎發(fā)育，且褪黑素對卵丘卵母細(xì)胞復(fù)合體也有保護(hù)作用。

4 免疫系統(tǒng)保護(hù)作用

褪黑激素可以增加雞胸腺的重量，使得胸腺的功能增強(qiáng)，促進(jìn)免疫細(xì)胞如淋巴細(xì)胞的增殖[8]。研究表明，褪黑激素對于免疫細(xì)胞具有保護(hù)作用，在保護(hù)免疫細(xì)胞的同時(shí)可通過細(xì)胞凋亡內(nèi)在和外在途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。褪黑激素可以使腫瘤壞死因子-α 和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化顯著降低，還可以顯著降低脂多糖引起的焦慮和抑郁等情緒障礙。在禽類動物的免疫器官如胸腺、法氏囊等表面均有褪黑激素受體，可直接通過受體而發(fā)揮作用。陳大勇[9]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在褪黑激素分泌受到抑制后，可致使雞的免疫器官如胸腺、法氏囊的面積均減小，因此得出褪黑激素可以影響機(jī)體免疫器官的發(fā)育從而影響T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞的分泌。

5 神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用

褪黑激素具有高度的脂溶性，且相對分子質(zhì)量只有232.28，屬于小分子物質(zhì)，因此可以隨意通過血腦屏障和大部分的生物膜，作用于相應(yīng)的靶組織或者靶器官。褪黑激素對神經(jīng)系統(tǒng)常表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、抗抑郁、催眠等作用。大量研究表明褪黑激素在精神疾病中表現(xiàn)出明顯的影響。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的療法對阿爾茨海默氏?。ˋD）的吸引力越來越大。然而，在這方面的巨大挑戰(zhàn)是移植后MSCs的低存活率。研究表明，用褪黑激素處理的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞均移入了腦組織，處理組與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相比，褪黑激素處理組在促進(jìn)學(xué)習(xí)、認(rèn)知和記憶方面有顯著影響，此外，用褪黑激素處理的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以部分提高細(xì)胞效率，從而減輕AD 并發(fā)癥，例如記憶和認(rèn)知。對小鼠下丘腦進(jìn)行試驗(yàn)與對照組相比切除下丘腦組的小鼠的聲驚反射、驚反射振幅和驚反射潛伏期的脈沖前抑制均有所下降，因此，褪黑激素在某些以感覺運(yùn)動障礙為特征的疾病如精神分裂癥的治療中是有用的，使抑郁癥患者的褪黑激素水平降低。這種激素具有促神經(jīng)原作用，在具有預(yù)測性抗抑郁作用的嚙齒動物模型中具有抗抑郁作用。

6 結(jié) 語

自褪黑激素被發(fā)現(xiàn)以來，科研人員一直對其生理功能進(jìn)行著探索。褪黑激素作為由松果腺產(chǎn)生的一種重要的內(nèi)分泌激素，可以影響生物體許多的生理特性和行為習(xí)慣。希望隨著研究的不斷增多褪黑激素的生理功能的應(yīng)用可以越來越廣泛。