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        微小RNA與膿毒癥發(fā)病機制研究進展

        2021-12-04 09:22:27李小悅陳建平
        關鍵詞:介素膿毒癥白細胞

        張 杰, 李小悅, 陳建平, 韓 靜

        遵義醫(yī)科大學第五附屬(珠海)醫(yī)院 重癥醫(yī)學科,廣東 珠海 519100

        膿毒癥是因感染所致的機體炎癥反應失調而引起危及生命的器官功能障礙[1-2]。膿毒癥嚴重時可并發(fā)多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),是危重癥患者主要死亡原因之一。膿毒癥的發(fā)病率呈逐年上升趨勢,病死率為22%~55%[3-4]。膿毒癥發(fā)病機制復雜,是多種因素相互作用的結果,主要包括腸道細菌/內毒素移位、受體與信號轉導、炎癥平衡失調與免疫麻痹、凝血功能障礙等。多種細胞因子、炎癥介質抑制劑在動物實驗研究中取得一定進展,但其臨床應用的療效仍需進一步研究證實。研究報道,微小RNA(microRNA,miRNA)可通過調控膿毒癥患者炎癥反應參與多器官功能損害,在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[5-7]。了解miRNA對膿毒癥的精細調控機制,有助于診斷膿毒癥及研制特效的靶向藥物,改善患者預后。本研究對miRNA與膿毒癥發(fā)病機制研究進展作一綜述,現(xiàn)報道如下。

        1 miRNA結構與功能

        1993年,Lee等[8]在秀麗新小桿線蟲中首次發(fā)現(xiàn)miRNA,命名為“miRNA-lin-4”。miRNA是由19~25個核苷酸組成的內源性非編碼RNA分子,由細胞核內RNA聚合酶-2作用于基因轉錄和經(jīng)轉錄后加工修飾而來,在細胞質中合成,主要以微囊泡形式進入循環(huán)。miRNA主要存在于細胞內,在細胞外多種體液(如血液)中同樣存在,稱為循環(huán)miRNA。細胞外miRNA具有體積小、結構簡單、高穩(wěn)定性和特異性等優(yōu)點,且可被快速檢測,因此,miRNA有望作為診斷膿毒癥的生物標志物[9-10]。miRNA功能主要是通過識別靶mRNA的3′非轉錄區(qū)并與之結合,引導沉默復合體降解mRNA或阻礙其翻譯,影響蛋白質表達[11-12]。一種miRNA可調節(jié)數(shù)百種mRNA,具有多種功能,而幾個miRNA也可共同調節(jié)一種mRNA。

        2 miRNA與膿毒癥

        膿毒癥是機體與病原體相互“反應”的結果。當病原體侵入機體時,機體固有的免疫系統(tǒng)對病原體或其釋放成分產生反應,導致多種炎癥細胞激活,大量促炎因子和炎癥介質被釋放,這些炎癥因子會通過自身的正反饋作用產生級聯(lián)瀑布效應,引起機體過度炎癥反應。機體內抗炎因子也會代償性升高,此時,機體促炎、抗炎反應同時存在,處于復雜的免疫狀態(tài)。能與上述病原體結合的受體被稱作“模式相關受體”,主要包括3類:Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)、核苷酸結合寡聚化結構域(nucleotide binding oligomerization domain,NOD)-C末端富含亮氨酸的重復序列和視黃酸誘導基因Ⅰ解旋酶樣受體。當病原體侵入機體,機體內不同的TLRs對其識別,促進白細胞介素6、核轉錄因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)等促炎因子及白細胞介素10等抗炎因子的產生[13]。近些年,通過聚合酶鏈式反應和微陣列等技術發(fā)現(xiàn),多種miRNA在膿毒癥中表達失調,且部分miRNA可用于區(qū)分膿毒癥的感染類型、嚴重程度和預測預后。在膿毒癥的發(fā)病機制中,miRNA在適應性和先天性免疫反應的調節(jié)中都發(fā)揮重要作用。當宿主處于膿毒癥狀態(tài),機體免疫系統(tǒng)既受到免疫抑制,又處于加劇的促炎狀態(tài)[14]。在促炎狀態(tài)下,miRNA調控機體內許多炎癥因子過度表達。miRNA可在轉錄和翻譯水平上控制腫瘤壞死因子α產生。Cao等[15]研究報道,miRNA-181上調增強了腫瘤壞死因子α基因的降解。Zhou等[16]研究報道,膿毒癥患者miRNA-146a下調與白細胞介素6濃度升高相關。miRNA可通過靶向TLR信號通路來調節(jié)機體炎癥反應[17]。刺激TLRs可誘導NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶途徑的激活,導致膿毒癥發(fā)展過程中巨噬細胞、單核細胞產生促炎細胞因子[18]。TLRs存在多種亞型,這些受體在不同刺激下發(fā)揮不同生理功能,并定位于細胞內不同位置,如TLR4存在于細胞表面,而TLR3位于細胞內囊泡膜[19]。具有革蘭氏陰性菌脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)激動劑的TLR4是膿毒癥中最具特征性的受體之一。TLR4在識別LPS后,開始招募髓系分化主要反應蛋白88(myeloid differentiation primary response 88,MyD88),隨后MyD88招募白細胞介素1R相關激酶(interleukin-1 receptor associated kinase,IRAK)4、IRAK1、IRAK2激活和泛素化腫瘤壞死因子受體相關因子6。由于隨后轉化生長因子-β激活激酶1(transformgrowth factor-β-activated kinase 1,TAK1)結合蛋白2的泛素化,TAK1被激活。這導致NF-κB激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase,IKK)復合物的抑制劑被激活,NF-κB基本調節(jié)劑被磷酸化,從而釋放含有p50和p65的NF-κB轉錄因子,轉位到細胞核,致使前炎癥基因轉錄,如白細胞介素6和腫瘤壞死因子α[20]。同時,MyD88非依賴的TLR4信號也在感染引起Ⅰ型干擾素的產生時被誘導,這一途徑也受到miRNA的廣泛調控[21-22]。有研究報道,miRNA-155、miRNA-125和miRNA-146a被發(fā)現(xiàn)在TLR/NF-κB誘導的炎癥級聯(lián)反應的負性調節(jié)和天然免疫中起重要作用[23-24]。miRNA-146a直接調控腫瘤壞死因子受體相關分子-6(tumor necrosis factor receptor associated factor-6,TRAF6)和白細胞介素1受體相關激酶-1(interleukin-1 receptor associated kinase 1,IRAK1)的表達,這兩個分子是TLR信號通路中的關鍵適配分子[25]。此外,miRNA-146a在體外單核細胞的內毒素耐受中也起重要作用[26]。研究發(fā)現(xiàn),MyD88蛋白表達受miRNA-200b和miRNA-200c的影響[27]。TLR4介導的NF-κB活化可導致腫瘤壞死因子α和白細胞介素6等促炎細胞因子的過度產生,而這些細胞因子的表達也是miRNA的直接靶點。miRNA-579、miRNA-221和miRNA-125在LPS耐受過程中對腫瘤壞死因子α具有抑制作用[28]。在TLR4信號調節(jié)因子中,阻斷NF-κB轉位的乙酰膽堿酯酶受miRNA-132調控,翻譯抑制劑程序性細胞死亡因子4(programmed cell death factor 4,PDCD4)受miRNA-21調控[29-30]。

        3 miRNA與膿毒癥多器官功能損害

        3.1 膿毒癥相關肝損傷 急性肝損傷是膿毒癥常見并發(fā)癥,可發(fā)生在膿毒癥各個階段,嚴重可導致肝衰竭。膿毒癥肝損傷主要受損的是肝實質細胞和庫普弗細胞。膿毒癥時,內毒素作用于庫普弗細胞表面相關受體,活化以TLR通路為主的信號傳導通路,激活細胞核轉錄炎癥因子,釋放以腫瘤壞死因子α、白細胞介素1、白細胞介素6為主的促炎因子及以白細胞介素10為主的抗炎因子,形成早期炎癥反應風暴及后期免疫抑制。miRNA-155在膿毒癥肝損傷時表達水平增高,可能是通過調節(jié)炎癥反應信號通路來調節(jié)固有免疫。用不同病原體及其產物刺激巨噬細胞發(fā)現(xiàn),TLR可被激活,其下游的NF-κB、MyD88等信號通路活化,使miRNA-155表達上調,miRNA-155表達上調后可通過抑制IRAK1及TRAF6負向調節(jié)TLR-NF-κB信號通路[31]。在TLR信號通路調節(jié)中,腱糖蛋白C為內源性TLR調節(jié)蛋白,在巨噬細胞內TLR4活化后調節(jié)腫瘤壞死因子α的產生。有研究證明,腱糖蛋白C通過miRNA-155發(fā)揮調節(jié)腫瘤壞死因子α的作用[32]。miRNA-155可通過多水平作用于病原模式識別受體相關信號通路,從而調節(jié)膿毒癥相關肝損傷,可能成為評估膿毒癥相關肝損傷的生物標志物。

        3.2 膿毒癥相關腎損傷 急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)也是膿毒癥常見并發(fā)癥之一,是影響急危重癥患者預后的重要因素。有研究報道,AKI是危重癥患者常見并發(fā)癥,其中,50%的AKI與膿毒癥相關聯(lián)[33-34]。研究發(fā)現(xiàn),miRNA不僅參與腎正常發(fā)育,還通過細胞的粘附及凋亡、炎性細胞招募和靶向血管生成等途徑在AKI的細胞凋亡、炎性反應、免疫應答等方面起重要調控作用[35-36]。miRNA可能通過以下機制調控AKI。(1)炎性反應機制。Amrouche等[37]發(fā)現(xiàn),在單側腎缺血再灌注損傷小鼠模型中,miRNA-146a通過抑制白細胞介素1受體相關性激酶1及趨化因子(C-X-C基序)配體[Chemokine(C-X-C motif)ligand,CXCL]8/ CXCL1表達而保護腎功能,敲除miRNA-146a后,腎小管損傷、炎癥性浸潤及腎纖維化均明顯加重。有研究發(fā)現(xiàn),膿毒癥相關AKI患者血清中miRNA-142-3p的表達明顯增加[38]。這表明miRNA-142-3p可能也參與膿毒癥相關AKI,但具體作用機制尚未明確。(2)免疫應答機制。miRNA-10a能調節(jié)輔助性T細胞比例,是調控膿毒癥免疫應答水平的關鍵因子之一,其異常表達與膿毒癥誘發(fā)AKI的免疫失衡程度存在相關性,這對于早期評估膿毒癥患者病情以及預后具有較好的特異性和敏感性[39]。Lin等[40]通過TaqMan低密度芯片對膿毒癥相關AKI患者血漿中的30種miRNA進行分析,其中,miRNA-210和miRNA-494的高表達與患者血清肌酐和胱抑素C水平呈正相關,而與miRNA-205的低表達呈負相關,這提示上述miRNA均有可能成為膿毒癥誘發(fā)AKI的早期診斷生物標志物;研究證實,miRNA-205是膿毒癥誘發(fā)AKI的獨立危險因素,其表達下降與患者存活時間縮短有關。

        3.3 膿毒癥相關心肌損傷 膿毒癥患者中,心肌損傷發(fā)生率較高,病死率高達70%~90%[41]。膿毒癥相關心肌損傷會引起心肌細胞受損,導致患者心臟收縮功能受限、射血分數(shù)降低,其致病機制復雜,涉及炎癥因子、氧化應激等。研究發(fā)現(xiàn),miRNA-125b可通過靶向TRAF6介導的NF-κB途徑,顯著抑制細胞間粘附分子-1和血管細胞粘附分子-1表達,抵抗心肌組織中巨噬細胞和中性粒細胞聚集,降低血清腫瘤壞死因子α和白細胞介素1β水平[42]。Wang等[43]研究報道,miRNA-27a可降低NF-κB p65蛋白的磷酸化水平和抑制其脫氧核糖核酸結合活力,調節(jié)過氧化物酶體增值劑激活受體γ水平,下調腫瘤壞死因子α表達,從而減輕膿毒癥小鼠炎癥反應。miRNA-155通過抑制c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信號通路,減少巨噬細胞和中性粒細胞進入心肌組織,減輕炎癥反應[44]。Wang等[45]研究發(fā)現(xiàn),在膿毒癥小鼠模型的心肌細胞中,miRNA-223水平下降,敲除miRNA-223后可使小鼠心肌細胞中白細胞介素6及轉錄激活因子3水平上調,miRNA-223缺失的膿毒癥小鼠心功能不全及炎性反應更嚴重,病死率明顯升高。

        4 結語

        多種miRNA可通過調控膿毒癥患者炎癥反應參與機體多器官功能損害,從而調控膿毒癥發(fā)生、發(fā)展。越來越多的專家和學者專注于研究miRNA對膿毒癥調控機制及其與多臟器功能障礙的關系,使得多種miRNA可能成為診斷膿毒癥的生物標志物,為膿毒癥的診斷和預后評估提供新方向。然而,膿毒癥機制復雜,目前研究僅限于免疫紊亂機制及信號通路,并未大規(guī)模開展其他方向的研究。今后,仍需大量研究進一步明確miRNA在膿毒癥中的病理生理機制,為膿毒癥基因水平、靶向藥物治療提供理論依據(jù)。

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