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糖尿病足是糖尿病發(fā)展進(jìn)程中最為嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一,是導(dǎo)致我國(guó)糖尿病患者致殘、致死的主要原因之一,也是造成社會(huì)沉重負(fù)擔(dān)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,糖尿病足是糖尿病日久累及肢體各級(jí)血管的一類并發(fā)癥,其發(fā)病與糖尿病并發(fā)血管病變、神經(jīng)病變、感染及多種誘因有關(guān)[2]。吳以嶺[3]以脈絡(luò)學(xué)說(shuō)為指導(dǎo),基于中醫(yī)脈與西醫(yī)血管、脈絡(luò)與中小血管、脈絡(luò)末端之孫絡(luò)與微血管、微循環(huán)之間的密切相關(guān)性,提出“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)病”新概念。由此可見(jiàn),糖尿病足的發(fā)病機(jī)制與中醫(yī)絡(luò)病的形成轉(zhuǎn)歸有相似之處。曾有學(xué)者提出“糖絡(luò)病”的概念來(lái)闡述糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制[4],所以,絡(luò)病學(xué)說(shuō)在糖尿病的各種并發(fā)癥尤其是血管并發(fā)癥中有重要的理論價(jià)值。高血糖狀態(tài)屬于中醫(yī)學(xué)新興概念之“糖毒”[5],目前尚無(wú)學(xué)者將“糖毒”理論與絡(luò)病學(xué)說(shuō)相結(jié)合以闡述糖尿病足的發(fā)病機(jī)制,筆者認(rèn)為可能是糖尿病高血糖狀態(tài)下的“糖毒”損傷絡(luò)脈導(dǎo)致糖尿病足的發(fā)生,現(xiàn)作一探討。
《素問(wèn)·六微旨大論》云“亢則害”“物之能害人者,謂之毒”。在中醫(yī)文獻(xiàn)中,關(guān)于“毒”的稱謂眾多。古人論毒,有的泛指藥物或藥物的毒性、偏性和峻烈之性,有的指病因,如熱毒、寒毒、瘀毒等; 有的指病名,如臟毒、疔毒、丹毒等。近年來(lái),“糖毒”這一概念已被中西醫(yī)界廣泛認(rèn)可,其為一種內(nèi)生之毒,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,“糖毒”為體內(nèi)水谷精微過(guò)剩,不能為機(jī)體所用,堆積于體內(nèi)的病理產(chǎn)物,同時(shí)又是導(dǎo)致其他疾病的致病因素?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,“糖毒”為體內(nèi)升高的血糖及由此產(chǎn)生的各種病理產(chǎn)物。對(duì)于其產(chǎn)生的病因及致病特點(diǎn),岳仁宋等[6]認(rèn)為“糖毒”是由稟賦不足、嗜食肥甘、情志失調(diào)、久坐少動(dòng)等原因?qū)е屡K腑受損、功能失調(diào)而蘊(yùn)生的一種停積于三焦、脈絡(luò),具有強(qiáng)烈侵襲性、損傷性、難于根除的毒邪。既是病理產(chǎn)物,又是新的致病因素,一是影響氣血津液運(yùn)行,日久則致其虧損;二是逐步損及經(jīng)絡(luò)、臟腑、骨髓、四肢百骸。劉蕊蕊等[7]提出“糖毒”是不為臟腑所用,反為臟腑所累之“精”,由于先天或后天因素等導(dǎo)致臟腑功能失調(diào),影響精微物質(zhì)的正常生成,此時(shí)營(yíng)運(yùn)至血脈的精微物質(zhì),其產(chǎn)生、疏布、質(zhì)量存在異常,澀滯于脈絡(luò),不僅需臟腑氣化代謝,亦需消耗臟腑本身氣血。
加強(qiáng)區(qū)域流域水資源水環(huán)境承載能力和經(jīng)濟(jì)社會(huì)用水結(jié)構(gòu)研究,分析區(qū)域流域虛擬水貿(mào)易狀況,通過(guò)政府政策和水價(jià)調(diào)整,發(fā)揮市場(chǎng)配置資源的重要作用,調(diào)整產(chǎn)業(yè)布局和結(jié)構(gòu),水資源豐富區(qū)域可多生產(chǎn)耗水量大產(chǎn)品,整體貿(mào)易以輸出水量為主;缺水地區(qū)以生產(chǎn)低耗水量產(chǎn)品為主,整體貿(mào)易以輸入水量為主;達(dá)到人與自然和諧共生。
綜上所述,糖毒系因先天稟賦不足或七情內(nèi)傷、飲食不節(jié)、勞逸失調(diào)或久病體衰等導(dǎo)致機(jī)體臟腑功能失調(diào),水谷精微代謝異常所生成的一種蓄積不解的毒邪,具有耗傷臟腑、經(jīng)絡(luò)氣血的特點(diǎn),與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的晚期糖基化終末產(chǎn)物沉積、氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)、動(dòng)脈粥樣硬化、微血栓形成等密切相關(guān)。
絡(luò)病理論是中醫(yī)理論體系的一個(gè)重要組成部分,在中醫(yī)藥發(fā)展史上經(jīng)歷了3個(gè)里程碑式的發(fā)展階段,吳以嶺在臨床和實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步系統(tǒng)歸納了絡(luò)病的病機(jī),他指出絡(luò)氣郁滯(或虛氣留滯)為絡(luò)病發(fā)病始動(dòng)因素,與血管內(nèi)皮功能障礙具有高度相關(guān)性,由此發(fā)展演變的絡(luò)脈瘀阻(動(dòng)脈粥樣硬化)、絡(luò)脈絀急(血管痙攣)、絡(luò)脈瘀塞(血管閉塞)成為其共性病理環(huán)節(jié)[8-9],并提出絡(luò)病學(xué)說(shuō)的理論框架—“三維立體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)”,初步建立了“絡(luò)病證治”體系,首次形成了系統(tǒng)的絡(luò)病理論[10]。
糖尿病足的發(fā)生與絡(luò)病關(guān)系密切。朱建新等[11]認(rèn)為,糖尿病足的病理基礎(chǔ)是絡(luò)脈瘀阻,氣陰兩虛為本,濕熱壅盛、瘀血阻絡(luò)為標(biāo)。胡錦慶等[12]認(rèn)為,糖尿病足發(fā)生的根本原因?yàn)榻j(luò)氣郁滯,血瘀痰凝、腐邪阻絡(luò)是其發(fā)病的關(guān)鍵。吳以嶺以脈絡(luò)學(xué)說(shuō)為指導(dǎo),基于中醫(yī)脈與西醫(yī)血管、脈絡(luò)與中小血管、脈絡(luò)末端之孫絡(luò)與微血管、微循環(huán)之間的密切相關(guān)性,提出“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)病”新概念,其認(rèn)為“脈絡(luò)”運(yùn)行全身氣血津液,濡養(yǎng)臟腑及肢體,而糖尿病足是糖尿病日久累及微血管病變而發(fā)生的一種并發(fā)癥,屬于“絡(luò)脈—血管系統(tǒng)疾病”范疇,其病因主要為氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻所致[3]。
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糖尿病足的發(fā)生與血管病變、神經(jīng)病變及感染三大因素密切相關(guān),而“糖毒損絡(luò)”作為致病機(jī)制與病機(jī)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵階段,與糖尿病足的病機(jī)特點(diǎn)高度相似。因此可基于 “糖毒損絡(luò)”從以下3個(gè)方面歸納糖尿病足的發(fā)病特點(diǎn)。
基于物質(zhì)的保留時(shí)間、紫外吸收、分子離子峰和二級(jí)碎片離子信息(表1),對(duì)13個(gè)抗氧化活性物質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定.
綜上所述,糖尿病足屬于本虛標(biāo)實(shí)證,《難經(jīng)·八難》中有言: “氣者,人之根本也”,蓋精血陰陽(yáng)皆可由氣所化,氣足則無(wú)頑疾,氣虛則百病叢生,百病皆生于氣。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》亦指出: “元?dú)饧忍?,必不能達(dá)于血管,血管無(wú)力,必停留而瘀”,由于久病消渴,臟腑功能失調(diào),耗傷氣陰,氣虛無(wú)以行血,致絡(luò)中氣血運(yùn)行不暢,絡(luò)脈瘀塞,血運(yùn)阻斷,失于榮養(yǎng)見(jiàn)患肢皮膚紫黑、劇烈疼痛,或日久化熱見(jiàn)患肢皮膚破潰腐爛、膿水惡臭。
3.1 從“糖毒損絡(luò)”認(rèn)識(shí)糖尿病周圍神經(jīng)病變 在疾病發(fā)展過(guò)程中,患者可以表現(xiàn)為肢體無(wú)力麻木如有蟻行,肢末時(shí)痛,多呈刺痛,下肢為主,入夜痛甚,神疲倦怠,氣短懶言,動(dòng)則汗出,舌質(zhì)淡暗,或有瘀點(diǎn),苔薄白,脈細(xì)澀。這與“糖毒損絡(luò)”的特點(diǎn)不謀而合,糖毒致臟腑經(jīng)絡(luò)氣血虧虛,絡(luò)脈瘀滯,肢體失于濡養(yǎng),不通則痛,故見(jiàn)上述臨床表現(xiàn)。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)亦從側(cè)面證實(shí)這一病理的發(fā)生,目前對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,大多學(xué)者認(rèn)為與代謝紊亂、氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、血管損傷微循環(huán)障礙等因素有關(guān),其中高血糖狀態(tài)是導(dǎo)致發(fā)病的主要原因,也是治療的關(guān)鍵[13]。有研究證實(shí),長(zhǎng)期暴露于高晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)水平下的外周神經(jīng)細(xì)胞通過(guò)自分泌的方式產(chǎn)生大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF) 和 TGF-β,造成供養(yǎng)神經(jīng)的微血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜肥厚,影響相應(yīng)神經(jīng)細(xì)胞血供導(dǎo)致 DPN[14]。
采用案例教學(xué)法,可以調(diào)動(dòng)學(xué)習(xí)的積極性和激發(fā)學(xué)習(xí)的熱情,促使學(xué)生主動(dòng)參與,激發(fā)潛能,促使學(xué)生產(chǎn)生動(dòng)力和靈感,積極引導(dǎo)學(xué)生帶著問(wèn)題聽課,有助于學(xué)生注意力的集中,提高學(xué)習(xí)的目的性和主觀能動(dòng)性。使用案例教學(xué)法,能將復(fù)雜抽象的理論簡(jiǎn)單化、具體化和形象化,提高學(xué)習(xí)的興趣,避免學(xué)生產(chǎn)生厭學(xué)情緒,通過(guò)這種方法,在案例中將抽象的問(wèn)題具體化,加深學(xué)生對(duì)問(wèn)題的認(rèn)識(shí)和理解,培養(yǎng)學(xué)生理論聯(lián)系實(shí)際的能力,讓學(xué)生充分認(rèn)識(shí)到認(rèn)真學(xué)習(xí)好基礎(chǔ)理論知識(shí),對(duì)畢業(yè)后所從事的專業(yè)非常有用。在案例分析過(guò)程中鞏固所掌握的理論知識(shí),將理論與實(shí)踐結(jié)合起來(lái)。
結(jié)合糖毒致病的機(jī)制特點(diǎn)及“絡(luò)病”理論的特點(diǎn),筆者提出了“糖毒損絡(luò)”這一理論,久病消渴,糖毒蘊(yùn)結(jié)體內(nèi),耗傷臟腑、經(jīng)絡(luò)氣血,氣虛致絡(luò)中氣血運(yùn)行障礙,氣血凝滯,絡(luò)脈痹阻,瘀滯不通,即為“糖毒損絡(luò)”。
3.2 從“糖毒損絡(luò)”認(rèn)識(shí)糖尿病周圍血管病變 在糖尿病足的整個(gè)病程中,血管病變占有非常重要的地位,患者大多表現(xiàn)為患肢(趾)疼痛劇烈,夜難入寐,步履艱難,皮色暗紅或紫暗,趺陽(yáng)脈搏動(dòng)消失,舌暗紅或有瘀斑,苔薄白,脈弦澀。糖毒蘊(yùn)結(jié),一方面耗傷臟腑氣血,致機(jī)體氣血運(yùn)化失常,四末失于濡養(yǎng),不榮則痛,另一方面耗傷經(jīng)絡(luò)氣血,損傷脈絡(luò),血行瘀滯,不通則痛,故見(jiàn)上述臨床表現(xiàn)。目前西醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病周圍血管病變發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)還未明確,有學(xué)者認(rèn)為,其與機(jī)體代謝紊亂、免疫功能障礙、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和炎性因子損傷及血管內(nèi)皮功能障礙等密切相關(guān)[15]?,F(xiàn)代研究認(rèn)為,高血糖導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量AGEs,誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量的活性氧代謝產(chǎn)物(ROS),從而使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)及抗氧化能力降低,并促進(jìn)炎性細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)多種炎性因子,造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,引起凝血纖溶系統(tǒng)和血小板活性增加,進(jìn)而促進(jìn)血栓形成[16-17]。而血栓的形成是導(dǎo)致患者足部出現(xiàn)潰瘍或壞疽的重要致病因素。因此,“糖毒損絡(luò)”在糖尿病周圍血管病變的產(chǎn)生中有著重要的理論價(jià)值。
3.3 從“糖毒損絡(luò)”認(rèn)識(shí)感染病變 糖尿病周圍動(dòng)脈病變和糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病足的始動(dòng)因素,而感染常在此基礎(chǔ)上出現(xiàn),是導(dǎo)致糖尿病足進(jìn)一步發(fā)展及難愈的的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?;颊弑憩F(xiàn)為患肢腫脹或疼痛、足趾青紫、潰瘍面紅腫、局部膿性分泌物較多、黏稠,肉色不鮮,舌紅,苔黃膩,脈弦數(shù)。糖毒內(nèi)生,耗傷臟腑、經(jīng)絡(luò)氣血,氣虛衛(wèi)外不固,濕、熱、毒等外邪乘虛侵入人體,導(dǎo)致糖尿病足進(jìn)一步加重,從而出現(xiàn)上述諸癥。目前,有研究證實(shí),糖尿病患者多數(shù)年齡較大,自身處于高血糖狀態(tài),免疫系統(tǒng)防御機(jī)制低于正常人群,更易發(fā)生感染[18]。糖尿病合并周圍神經(jīng)病變時(shí)易引發(fā)足部傷口,利于細(xì)菌侵入人體導(dǎo)致感染。若足部感染合并下肢血管病變,組織缺血缺氧,利于厭氧菌生長(zhǎng),致使感染不斷加重,進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病足潰瘍的發(fā)生[19]。感染創(chuàng)面對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧的需求均增加,奪取組織的供應(yīng),促成、加重糖尿病足。
絡(luò)脈是氣血運(yùn)行的通道,因此如何有效地截?cái)嗪脱泳彙疤嵌尽钡膿p害是防治糖尿病足的關(guān)鍵。基于“糖毒損絡(luò)”的發(fā)病機(jī)制及致病特點(diǎn),應(yīng)選用具有益氣活血通絡(luò)藥物進(jìn)行治療。林逸軒等[20]研究發(fā)現(xiàn),益氣活血通絡(luò)方可改善DPN患者血糖水平,促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)功能恢復(fù),明顯緩解臨床癥狀。黃楚燕等[21]研究發(fā)現(xiàn),具有益氣活血通絡(luò)功能的補(bǔ)氣通絡(luò)膠囊可降低血清丙二醛(MDA)水平,提高總抗氧化能力(T-AOC)和超氧化物歧化酶(SOD)水平,以提高患者抗氧化能力從而改善糖尿病周圍神經(jīng)病變。張素英等[22]應(yīng)用具有益氣活血通絡(luò)作用的安消通絡(luò)飲治療DPN,可通過(guò)減少糖基化終末產(chǎn)物生成,進(jìn)而減少山梨醇在神經(jīng)組織中的蓄積,起到改善神經(jīng)微循環(huán),提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度的作用。張美珍等[23]對(duì)益氣活血通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的有效性進(jìn)行薈萃分析后,認(rèn)為益氣活血通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變可提高臨床療效,改善代謝紊亂癥狀和血液流變學(xué)。目前國(guó)內(nèi)大量研究已經(jīng)證實(shí),具有益氣活血通絡(luò)的中藥復(fù)方可以通過(guò)其多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的綜合作用來(lái)改善糖脂代謝、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎性因子表達(dá)、微循環(huán)障礙、血管內(nèi)皮損傷等方面,從而發(fā)揮血管的保護(hù)作用以防治糖尿病血管病變[24]。胡艷紅等[25-26]研究發(fā)現(xiàn),人參、三七、川芎提取物可通過(guò)調(diào)節(jié)DM小鼠頸總動(dòng)脈、胸主動(dòng)脈骨橋蛋白(OPN),平滑肌22α蛋白(SM22α)表達(dá),改善DM小鼠頸總動(dòng)脈基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、p16、p21、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)和runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-2(Runx2)表達(dá),減輕血管鈣化,延緩血管老化。有研究發(fā)現(xiàn)[27],具有益氣活血通絡(luò)作用的復(fù)榮通脈膠囊可降低纖維蛋白原、改善脂代謝紊亂,進(jìn)而改善下肢供血。李健等[28]對(duì)近年來(lái)中藥防治糖尿病性周圍血管病變的處方用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn),益氣活血通絡(luò)法是治療糖尿病性周圍血管病變的首選治法。研究證實(shí),具有益氣活血通絡(luò)作用的藥物可有效促進(jìn)糖尿病足的愈合,改善患者的臨床癥狀。高懷林等[29]研究發(fā)現(xiàn),具有益氣活血通絡(luò)作用的通心絡(luò)膠囊聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植治療糖尿病足,不會(huì)導(dǎo)致VEGF、bFGF水平升高引起的病理性促血管生成,可明顯提高臨床療效。李栽栽[30]研究發(fā)現(xiàn),具有益氣活血通絡(luò)作用的中藥復(fù)方配合局部外敷復(fù)方黃柏液可以降低血清CRP水平,減輕炎性反應(yīng)狀態(tài),促進(jìn)糖尿病足患者的潰瘍愈合。趙琳等[31]研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用益氣活血通絡(luò)作用的中藥復(fù)方可使AGEs和RAGE生成減少,進(jìn)而縮短糖尿病患者皮膚創(chuàng)面愈合時(shí)間。王海燕[32]研究發(fā)現(xiàn),具有益氣活血通絡(luò)功效的通絡(luò)活血湯可有效改善患者血液流變學(xué),促進(jìn)血清NO表達(dá)、降低ET-1分泌,進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能,促進(jìn)潰瘍組織愈合。
糖尿病足病屬中醫(yī)學(xué)“脫疽”“消渴”“瘡瘍”等范疇。其發(fā)病機(jī)制可概括為先天稟賦不足或七情內(nèi)傷、飲食不節(jié)、勞逸失調(diào)或久病體衰等致機(jī)體臟腑受損的基礎(chǔ)上,糖毒內(nèi)生,耗傷臟腑、經(jīng)絡(luò)氣血,血行不暢,氣血凝滯,絡(luò)脈瘀阻,進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病足的發(fā)生。因此,基于“糖毒損絡(luò)”理論探討糖尿病足的病因病機(jī),可以更好地理解糖尿病足的發(fā)病特點(diǎn)和臨床癥狀,為臨床中從“糖毒損絡(luò)”角度辨證論治提供參考和啟發(fā),目前臨床觀察和實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)益氣活血通絡(luò)法可有效改善糖尿病足患者的臨床癥狀,今后可基于此理論行進(jìn)一步的機(jī)制研究,逐漸形成糖尿病足發(fā)生發(fā)展的中醫(yī)臨床診療規(guī)律。