陳 煒， 卜俊峰

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院膽胰外科，上海 200127）

隨著藥物、內(nèi)鏡和放射介入等治療在臨床的快速發(fā)展與應(yīng)用，外科手術(shù)治療肝硬化門靜脈高壓癥的地位有所下降。但我國(guó)肝硬化病人主要為肝炎后肝硬化，不同于歐美國(guó)家多以酒精性肝硬化為主，且我國(guó)內(nèi)鏡和介入治療的實(shí)際普及程度與西方發(fā)達(dá)國(guó)家有一定的差距。因此，以賁門周圍血管離斷術(shù)或脾腎靜脈分流術(shù)為代表的傳統(tǒng)手術(shù)在我國(guó)仍廣泛開展[1-3]。我國(guó)2015年版和2019年版肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識(shí)進(jìn)一步明確了傳統(tǒng)外科治療的地位[4-5]。

肝硬化門靜脈高壓癥病人往往存在血流動(dòng)力學(xué)的改變、肝功能不全以及出凝血功能異常，肝臟儲(chǔ)備功能較差。因此，對(duì)門靜脈高壓癥病人行傳統(tǒng)外科手術(shù)前，需精準(zhǔn)全面地評(píng)估肝功能狀態(tài)，才能降低并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。本文評(píng)估實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)檢查和綜合評(píng)分系統(tǒng)[Child-Pugh和終末期肝病模型 (model for end-stage liver disease,MELD)]以及吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)排泄試驗(yàn)等來評(píng)價(jià)肝功能，及其在圍術(shù)期的應(yīng)用價(jià)值。術(shù)前評(píng)估肝功能的諸多方法均有其局限性。因此，對(duì)于肝硬化門靜脈高壓癥病人，需結(jié)合多種指標(biāo)綜合分析，才能更精確地評(píng)估肝儲(chǔ)備功能，從而改善預(yù)后。

肝功能的評(píng)估方式

一、實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)指標(biāo)

(一)單一血清學(xué)指標(biāo)評(píng)估

1.血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)是肝功能檢查中的常用指標(biāo)，可反映肝細(xì)胞的破壞程度。急性肝細(xì)胞損害時(shí)，ALT最敏感，而反映損傷程度時(shí)，AST較敏感。AST大部分存在于肝細(xì)胞線粒體中。肝細(xì)胞損傷較嚴(yán)重時(shí)，隨著肝細(xì)胞壞死和線粒體崩解，血清AST含量明顯升高。然而，慢性肝損傷或肝硬化期，有功能的肝細(xì)胞被嚴(yán)重破壞，ALT和AST升高反而不明顯。因此，單用ALT和AST不能反映肝硬化肝功能的損害程度[6-7]。

2.血清白蛋白：肝臟是合成白蛋白(albumin,ALB)的唯一場(chǎng)所，能及時(shí)反映肝細(xì)胞的功能和機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。ALB水平降低表明病人的肝功能已有損傷。該水平越低提示肝功能損傷程度越嚴(yán)重。肝硬化病人ALB水平顯著低于慢性肝病組和健康對(duì)照者。ALB的敏感性和特異性均較高，準(zhǔn)確率為89.5%，是判斷肝硬化肝功能損害程度較敏感的指標(biāo)[8]。

3.血清膽紅素：肝硬化時(shí)，肝內(nèi)毛細(xì)膽管排泄功能降低，通透性增加。已形成的直接膽紅素經(jīng)竇狀隙匯入血流；新生肝細(xì)胞形成的直接膽紅素，未能與原有或增生的毛細(xì)膽管相接,也回流入血液中。另外，間接膽紅素入肝減少，留在血液中,引起血液間接膽紅素增加。因此,肝硬化病人血清膽紅素會(huì)上升，引起黃疸。如黃疸呈持續(xù)或進(jìn)行性加重，表明肝細(xì)胞壞死嚴(yán)重，肝儲(chǔ)備功能差。無論是否手術(shù)，均提示預(yù)后不良[9]。

4.凝血酶原時(shí)間和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值：肝臟是多種凝血因子的主要合成和加工場(chǎng)所，凝血因子可實(shí)時(shí)反映肝臟功能狀態(tài)。肝硬化時(shí)肝細(xì)胞充血水腫、損傷壞死，降低蛋白質(zhì)的合成能力，進(jìn)而減少凝血因子合成。肝素酶合成障礙，降低肝素滅活能力，進(jìn)而提高血肝素含量。肝細(xì)胞受損嚴(yán)重等會(huì)引起維生素K吸收障礙，使多種維生素K依賴性凝血因子轉(zhuǎn)化成活性凝血因子的過程出現(xiàn)障礙。以上各種因素致使肝硬化病人凝血功能發(fā)生紊亂，最終表現(xiàn)為凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)延長(zhǎng)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)增大。肝硬化程度越嚴(yán)重，肝細(xì)胞損傷越大，PT延長(zhǎng)和INR增大越明顯。PT延長(zhǎng)和INR是反映肝功能狀況的良好指標(biāo)[10]。

5.血清透明質(zhì)酸：肝硬化往往伴隨膠原組織增生。透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)能提示肝纖維化的嚴(yán)重程度。HA是一組分子量變化較大的糖胺多糖,是結(jié)締組織基質(zhì)的重要成分。研究表明，HA是反映肝內(nèi)皮細(xì)胞功能和肝硬化程度的指標(biāo)。血清HA升高幅度與肝組織纖維化改變呈正相關(guān)。付春生等[11]研究發(fā)現(xiàn)，HA與肝功能各項(xiàng)指標(biāo)，如ALT、總膽紅素、堿性磷酸酶等無明顯的相關(guān)關(guān)系，說明HA與以上指標(biāo)升高機(jī)制不同，臨床意義亦不同。HA主要反映肝細(xì)胞分解能力的功能。研究表明血清HA的含量與肝纖維化的活躍程度呈正相關(guān)。因此在診斷早期或輕度肝纖維化時(shí)，與常規(guī)肝功能指標(biāo)相比，HA更確切地反映肝臟纖維化的程度[11-12]。

(二)多個(gè)血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合評(píng)估

臨床上反映肝功能變化的血清學(xué)指標(biāo)很多。有時(shí)單一指標(biāo)不能準(zhǔn)確反映肝功能狀態(tài)。聯(lián)合ALT、AST、總膽紅素和其他相關(guān)指標(biāo)，如血小板、炎性介質(zhì)等，可更準(zhǔn)確地判斷肝細(xì)胞的損傷程度，并為不同原因所致肝硬化的診斷和鑒別診斷提供依據(jù)。

AST與血小板比值指數(shù)(AST to platelet ratio index，APRI)是肝硬化和肝纖維化的預(yù)測(cè)指標(biāo)，反映肝臟切除術(shù)后肝臟再生能力，預(yù)測(cè)肝臟切除后肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[6]。研究發(fā)現(xiàn) ALT和 血清谷氨酸脫氫酶(glutamate dehydrogenase,GLDH)的 比值可作為急性肝萎縮的早期診斷指標(biāo)。檢測(cè) GLDH、ALT和AST活性水平，并計(jì)算(ALT+AST)1GLDH，對(duì)各種肝病鑒別診斷、療效觀察及預(yù)后判斷有獨(dú)特的臨床價(jià)值[13]。

雖然這些血清生化指標(biāo)能便捷地反映肝功能狀態(tài)，但并不能全面、精準(zhǔn)地評(píng)估肝功能，對(duì)肝硬化門靜脈高壓癥病人圍術(shù)期肝功能評(píng)估的價(jià)值有限。

二、影像學(xué)檢查

(一)超聲檢查

超聲檢查是初篩肝臟疾病應(yīng)用最廣泛的手段，具有方便、快捷、非侵入的優(yōu)點(diǎn)。可采用彈性成像較準(zhǔn)確地計(jì)算肝硬化病人肝臟彈性值，實(shí)現(xiàn)肝組織硬度的量化超聲，是肝臟疾病的初篩手段之一。運(yùn)用靜態(tài)彈性成像的實(shí)時(shí)成像、動(dòng)態(tài)彈性成像的瞬時(shí)成像和二維實(shí)時(shí)剪切波彈性成像技術(shù)，可在一定程度上代替有創(chuàng)的肝臟活檢判斷肝臟的纖維化程度。但由于肝臟疾病的復(fù)雜性，上述方法仍具有一定的局限性[14-15]。此外，多普勒超聲檢查還能獲得較準(zhǔn)確的門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)資料，包括門靜脈、腸系膜上靜脈和脾靜脈的直徑、血流速度以及方向等。超聲造影能更準(zhǔn)確地獲得肝實(shí)質(zhì)改變、血流信號(hào)和血管形態(tài)變化等很有價(jià)值的信息，有助于門靜脈高壓癥手術(shù)[14,16-19]。因此，超聲檢查既能判斷肝硬化程度，也可初步獲得門靜脈高壓癥血流動(dòng)力學(xué)資料。

(二)上腹部增強(qiáng)CT和增強(qiáng)MRI檢查

上腹部增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI檢查是了解門靜脈高壓癥血流動(dòng)力學(xué)變化和肝臟體積的常用方法，是門靜脈高壓癥術(shù)前常用的檢查方法。門靜脈系統(tǒng)成像可精確顯示門靜脈血流動(dòng)力學(xué)變化，判斷門靜脈主干直徑、通暢性(有無血栓)，側(cè)支部位、大小、數(shù)量，以及門靜脈血流灌注狀態(tài)，了解肝靜脈和下腔靜脈通暢性，排除巴德-基亞里綜合征(Budd-Chiari綜合征)，也能很好地顯示各血管間以及血管與相鄰器官間的復(fù)雜空間關(guān)系和解剖形態(tài)。另外，三維可視化技術(shù)可較精確地測(cè)量肝臟體積。肝臟體積在評(píng)估肝儲(chǔ)備功能中具有十分重要的意義。肝臟縮小不明顯，即使肝功能較差，但對(duì)手術(shù)的耐受性仍較好。相反，如肝臟體積明顯縮小，即使肝功能較好，術(shù)后發(fā)生肝功能惡化、衰竭的機(jī)會(huì)仍較多，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極大。由于CT掃描技術(shù)的不斷發(fā)展，特別是128排螺旋CT檢查可獲得非常清晰的影像學(xué)資料，以及腹水影響磁共振血管成像，因此除造影劑過敏病人外，筆者均應(yīng)用增強(qiáng)CT檢查[20-22]。此外，磁共振彈性成像 (magnetic resonance elastography，MRE)是目前臨床應(yīng)用的一種無創(chuàng)性評(píng)估組織機(jī)械屬性的檢查方法，對(duì)于多種肝臟疾病的評(píng)估都具有一定意義。MRE的成像原理是通過主動(dòng)刺激器-塑料連接管道-被動(dòng)刺激器，將聲波傳遞至肝臟，肝臟內(nèi)質(zhì)點(diǎn)產(chǎn)生微小位移；通過檢測(cè)質(zhì)點(diǎn)位移計(jì)算剪切波速度，得到組織彈性特征。肝臟常用的刺激頻率是60 Hz。MRE測(cè)量前常需禁食4～6 h。正常肝臟的彈性值為2.05～2.44 kPa，其不受年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、脂肪含量及磁共振增強(qiáng)釓造影劑的影響。在門靜脈高壓癥病人的評(píng)估中，應(yīng)用MRE能精準(zhǔn)、無創(chuàng)地反映肝臟彈性值和脾臟彈性值、長(zhǎng)度等指標(biāo)。這些指標(biāo)與門靜脈壓力、食管胃底靜脈曲張程度呈正相關(guān)，對(duì)于術(shù)前評(píng)估門靜脈高壓癥具有重要意義[23-25]。

(三)核素肝功能檢查

上腹部增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI檢查只能評(píng)估肝臟體積，不能評(píng)估肝臟的功能狀態(tài)。核素肝功能檢查能很好地進(jìn)行上述評(píng)估。99m锝標(biāo)記的二亞乙基三胺五乙酸 (99mTc-diethylene triamine pentaacetic acid,99mTc-DTPA)、半乳糖基99mTc-DTPA人血白蛋白(99mTc-DTPA galactosyl human serum albumin,99mTc-DTPAGSA)核素顯像和亞氨基二乙酸是常用的肝功能核素顯像方法[14]。不同標(biāo)記的核素顯像法雖有不同的代謝機(jī)制，但都能提供定量的肝整體或局部功能信息[26-28]。雖然核素顯像具有提供肝臟形態(tài)和功能兩種信息的優(yōu)勢(shì)，但由于示蹤劑制備和儲(chǔ)存困難、核醫(yī)學(xué)顯像分辨率太低等因素，加上其功能被CT檢查肝體積測(cè)定聯(lián)合ICG排泄試驗(yàn)所替代，限制了其推廣和應(yīng)用。

三、綜合評(píng)分系統(tǒng)

雖然目前有很多檢測(cè)肝功能的方法，但尚無單一方法能準(zhǔn)確全面地反映肝硬化肝功能損害的程度。因此，眾多學(xué)者通過組合多種肝功能檢測(cè)方法，來建立評(píng)價(jià)肝硬化病人肝臟儲(chǔ)備功能的綜合評(píng)分系統(tǒng)。

(一)Child-Pugh評(píng)分系統(tǒng)

Child-Pugh評(píng)分系統(tǒng)是Child于1964年提出，后經(jīng)Pugh改良，包括肝性腦病、腹水、血清總膽紅素、血清ALB和PT 5項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)。每項(xiàng)指標(biāo)按照異常程度分為1、2和3分?？偡衷礁?，肝儲(chǔ)備功能越差，預(yù)后也差。

Child-Pugh評(píng)分具有簡(jiǎn)便、實(shí)用、成本低和準(zhǔn)確度較高等優(yōu)點(diǎn)，能有效地預(yù)測(cè)肝硬化病人肝衰竭的死亡風(fēng)險(xiǎn)，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的評(píng)價(jià)肝臟儲(chǔ)備功能和代償狀態(tài)的評(píng)分系統(tǒng)。但其缺點(diǎn)也十分明顯：①如實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)顯著異常，則不能精準(zhǔn)評(píng)估；②所有的指標(biāo)未給予正確權(quán)重；③“腹水”和“肝性腦病”等的界定較主觀，有時(shí)結(jié)果會(huì)偏離實(shí)際；④未將肝硬化病因納入考量；⑤缺少血清肌酐等重要參數(shù)指標(biāo)；⑥對(duì)病情多變的病人，判斷力低下；⑦各醫(yī)院檢測(cè)客觀指標(biāo)的方法不同，對(duì)同一病人可能得出不同級(jí)別的評(píng)分。因此，即使Child-Pugh評(píng)分為A或B級(jí)，也包含部分隱性肝儲(chǔ)備功能下降的病人，術(shù)后仍有部分病人發(fā)生肝衰竭甚至死亡。在Child-Pugh評(píng)分中，引入其他關(guān)鍵指標(biāo)或可優(yōu)化對(duì)肝硬化術(shù)后肝功能不全發(fā)生的預(yù)測(cè)[29-30]。

(二)MELD評(píng)分系統(tǒng)

MELD評(píng)分系統(tǒng)是由病因、肌酐、總膽紅素和INR組成的評(píng)分系統(tǒng)。早期MELD評(píng)分常用于評(píng)估門體分流術(shù)病人的預(yù)后。目前 MELD評(píng)分用于評(píng)估慢性肝臟疾病病人的嚴(yán)重程度和生存率，預(yù)測(cè)終末期肝病病人未行肝移植的死亡可能性，有助于判斷肝移植的優(yōu)先程度和預(yù)后[31]。MELD評(píng)分系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于其使用的參數(shù)精準(zhǔn)可量化，不受主觀判斷的影響。因此相比Child-Pugh評(píng)分，識(shí)別肝硬化病人的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更準(zhǔn)確。但MELD評(píng)分系統(tǒng)也有局限性，如肌酐、INR等指標(biāo)易受肝臟外其他疾病因素的影響，對(duì)于病情復(fù)雜、合并多種疾病的病人評(píng)估準(zhǔn)確性有限。此外，MELD評(píng)分系統(tǒng)未包括腹水、食管胃底靜脈曲張等與門靜脈高壓相關(guān)的因素，對(duì)于肝硬化門靜脈高壓癥病人的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也存在不足。因此，MELD評(píng)分越來越廣泛地用于正確評(píng)判和掌握肝移植手術(shù)時(shí)機(jī)的標(biāo)準(zhǔn)，而在肝硬化門靜脈高壓癥手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)條件評(píng)估中的實(shí)用性越來越低。

四、ICG排泄試驗(yàn)

ICG排泄試驗(yàn)的基本原理是ICG靜脈注入人體后，肝臟特異地?cái)z取ICG，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后全部排泄進(jìn)入膽汁，且不參與肝腸循環(huán)。檢測(cè)不同時(shí)間ICG的血濃度，繪制血ICG的消失曲線，依據(jù)消失曲線計(jì)算ICG血漿清除率。測(cè)定ICG 15 min滯留率(ICGR15)及血漿清除率(K值)兩個(gè)指標(biāo)，可判斷肝臟儲(chǔ)備功能，估計(jì)病人對(duì)手術(shù)的耐受性。

ICG排泄試驗(yàn)是反映肝功能的敏感指標(biāo)。ICG排泄的快慢取決于肝細(xì)胞功能及肝細(xì)胞受體的量，故可用于評(píng)價(jià)肝硬化病人的肝功能儲(chǔ)備情況，是評(píng)價(jià)肝儲(chǔ)備功能的的敏感指標(biāo)。ICG排泄試驗(yàn)結(jié)果與臨床Child-Pugh評(píng)分結(jié)果接近，Child-Pugh評(píng)分越高，K值越低，而ICGR15值越高。Child-Pugh評(píng)分B級(jí)病人的ICGR15值顯著高于A級(jí)病人，可見Child-Pugh評(píng)分與ICG排泄試驗(yàn)具有一定的相關(guān)性[32]。

需注意的是，ICG排泄試驗(yàn)會(huì)受到肝臟血流異常(門靜脈栓塞和肝內(nèi)動(dòng)、靜脈瘺等)、膽汁排泌障礙和應(yīng)用血管擴(kuò)張劑等因素影響，此時(shí)ICG排泄試驗(yàn)結(jié)果并不可靠。此外，ICG和膽紅素在肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)過程中結(jié)合于相同載體，表現(xiàn)為相互競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。因此，如血清膽紅素較高，ICG排泄試驗(yàn)則不再有效。此時(shí)可用99mTc-DTPA或99mTc-DTPAGSA顯像技術(shù)作為評(píng)估肝功能儲(chǔ)備的替代方法[33]。

肝功能評(píng)估在肝硬化門靜脈高壓癥圍術(shù)期中的應(yīng)用

肝功能評(píng)估除用于評(píng)估終末期肝病需行肝移植外，主要用于評(píng)估病人對(duì)手術(shù)的耐受性，而不是用于選擇門靜脈高壓癥手術(shù)的術(shù)式。雖然多普勒超聲和增強(qiáng)CT檢查也能初步了解門靜脈系統(tǒng)的血流動(dòng)力學(xué)變化，但僅說明超聲和增強(qiáng)CT檢查具有評(píng)估肝功能和血流動(dòng)力學(xué)的雙重作用。

肝硬化門靜脈高壓癥術(shù)后肝功能不全甚至衰竭的發(fā)生率較高，明顯增加圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，因此術(shù)前需評(píng)估病人的手術(shù)耐受性。臨床廣泛使用Child-Pugh評(píng)分預(yù)測(cè)門靜脈高壓癥術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。對(duì)于肝功能Child-Pugh評(píng)分A、B和C級(jí)的病人，術(shù)后預(yù)期死亡率分別是10%、30%和80%[34-35]。因此，C級(jí)病人原則上不能行傳統(tǒng)手術(shù)，只能是肝移植的候選者。Child-Pugh評(píng)分有時(shí)不能準(zhǔn)確反映肝臟儲(chǔ)備功能，必須結(jié)合其他評(píng)判指標(biāo)。肝儲(chǔ)備功能是指受檢者健存的所有肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞功能的總和。形態(tài)檢查與功能檢查結(jié)合才能全面反映肝臟的整體狀態(tài)。引入反映形態(tài)的肝體積測(cè)定和功能的ICG排泄試驗(yàn)，是對(duì)Child-Pugh評(píng)分的有力補(bǔ)充。因此，將肝功能Child-Pugh評(píng)分、肝體積測(cè)定及ICG排泄試驗(yàn)相結(jié)合，能更好地反映慢性肝炎、肝硬化病人的肝臟儲(chǔ)備功能，判斷病人對(duì)手術(shù)的耐受性[21-22]。

結(jié) 語

對(duì)肝硬化門靜脈高壓癥病人進(jìn)行術(shù)前肝功能準(zhǔn)確全面的評(píng)估具有重要的臨床意義，有助于評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床上應(yīng)用的肝功能評(píng)估方法包括實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、綜合評(píng)分系統(tǒng)和ICG排泄試驗(yàn)等，但尚無一種方法能準(zhǔn)確評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能，精準(zhǔn)預(yù)測(cè)門靜脈高壓癥術(shù)后肝衰竭的危險(xiǎn)性。因此，好的臨床評(píng)估系統(tǒng)還需包括更多的評(píng)價(jià)指標(biāo)，才有可能提高準(zhǔn)確性。目前，將肝功能Child-Pugh評(píng)分、肝體積測(cè)定和ICG排泄試驗(yàn)相結(jié)合綜合應(yīng)用，是較好的方法。