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        利伐沙班片引起白細胞減少4例

        2021-12-04 01:44:14蔡寶樂李玲珺李弘揚馬鵬程
        藥學(xué)與臨床研究 2021年4期
        關(guān)鍵詞:利伐沙利伐沙班復(fù)查

        蔡寶樂,陶 蕾,魏 峻,李玲珺,李弘揚,馬鵬程

        中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院,南京210002

        利伐沙班是目前臨床上廣泛使用的新型抗凝藥物,該藥主要適應(yīng)于預(yù)防髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞的形成,也可用于預(yù)防非瓣膜性房顫腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞,降低冠狀動脈綜合征復(fù)發(fā)的風(fēng)險等[1,2]。相較于經(jīng)典抗凝藥物華法林,利伐沙班的優(yōu)點是吸收好,血藥濃度穩(wěn)定,受藥物、食物的干擾少,起效較快,排泄也快,并且無需定期至醫(yī)院檢測凝血功能。近年來,國內(nèi)外雜志報道的利伐沙班不良反應(yīng)主要為出血、貧血,其它常見不良反應(yīng)包括惡心、GGT 和轉(zhuǎn)氨酶升高,還有虛弱、無力、頭暈、頭痛或原因不明的腫脹等[3,4]。

        本院在進行利伐沙班片生物等效性研究時,其中4 例受試者在無其他因素影響的情況下出現(xiàn)不同程度的白細胞減少。我國成年人白細胞正常值范圍為(4.0~10.0)×109/L;但是考慮到個體差異以及其他因素的干擾,本院將白細胞減少5%之內(nèi)判定為異常無臨床意義,即白細胞在(3.80~4.0)×109/L 且無臨床表現(xiàn)即判定之,白細胞低于3.80×109/L 或者白細胞在(3.80~4.0)×109/L 且出現(xiàn)頭暈、乏力或者有上呼吸道感染癥狀等,判定為異常有臨床意義。

        1 資 料

        1.1 試驗藥物

        受試制劑(T)為江蘇科菲平盛輝制藥公司生產(chǎn)的利伐沙班片,規(guī)格:20mg/片。參比制劑(R)為德國拜耳公司生產(chǎn)的利伐沙班片(拜瑞妥),規(guī)格:20 mg/片。

        1.2 病例簡況

        例1空腹受試者A,女性,29 歲。篩選期(篩選期距第一周期d1 時間在兩周內(nèi))查血常規(guī)白細胞5.54×109/L,正常。分別于各周期d1 空腹服用1片利伐沙班,其中第一、三周期服用參比制劑(R)、第二、四周期服用受試制劑(T)。于第一、二、三周期d3 出組時查血常規(guī)白細胞分別為4.52×109/L、4.09×109/L、4.40×109/L,均正常。第四周期d3 出組查血常規(guī)白細胞降至3.60×109/L,異常有臨床意義,于4 天后再次復(fù)查血常規(guī)白細胞5.45×109/L,正常。

        例2餐后受試者B,男,22 歲。篩選期查血常規(guī)白細胞4.32×109/L,正常。于第一周期d1 清晨食用高脂餐后服用1 片受試制劑(T),d3 后出組時,查血常規(guī)白細胞3.50×109/L,異常有臨床意義,于4 天后復(fù)查白細胞3.52×109/L,異常有臨床意義,再隔兩天后復(fù)查白細胞4.33×109/L,正常。第二周期d1 清晨食用高脂餐后服用參比制劑(R),d3 后出組時查白細胞3.56×109/L,異常有臨床意義,于6 天后復(fù)查白細胞3.91×109/L,且受試者無不適,判定白細胞值異常無臨床意義。第三周期d1 清晨食用高脂餐后服用1 片受試制劑(T),d3 后出組時查血常規(guī)白細胞3.55×109/L,異常有臨床意義,于5 天后復(fù)查白細胞5.01×109/L,正常。第四周期d1 清晨食用高脂餐后服用1 片參比制劑(R),d3 后出組時查白細胞4.77×109/L,正常。

        例3餐后受試者C,女,29 歲。篩選期血常規(guī)白細胞5.667×109/L,正常。分別于各周期d1 食用高脂餐后服用1 片利伐沙班,其中第一、三周期服用參比制劑(R)、第二、四周期服用受試制劑(T)。于第一、二、三周期d3 出組時,查血常規(guī)白細胞分別為4.70×109/L、5.30×109/L、4.81×109/L,均正常。第四周期d3 出組時查白細胞降至3.59×109/L,異常有臨床意義,于7 天后再次復(fù)查白細胞為4.46×109/L,正常。

        例4餐后受試者D,女,23 歲。篩選期查血常規(guī)白細胞為7.32×109/L,正常。第一周期d1 食用高脂餐后服用1 片受試制劑(T),d3 后出組時查白細胞為3.57×109/L,異常無臨床意義,4 天后復(fù)查為3.57×109/L,異常有臨床意義;再隔2 天后復(fù)查為3.18×109/L,異常有臨床意義。受試者中止試驗,未再繼續(xù)服藥,15 天后復(fù)查白細胞為4.37×109/L,恢復(fù)正常。

        2 討論

        上述4 例受試者在試驗期間均未使用其他藥物,且未出現(xiàn)上呼吸道感染等可能引起白細胞減少的相關(guān)疾病。由此可見,無論是原研藥物拜瑞妥,還是仿制藥利伐沙班片,均有致白細胞減少的風(fēng)險。

        在4 例受試者中,只有B 服用參比制劑(R)后出現(xiàn)白細胞減少,其余3 例均是服用受試制劑(T)后出現(xiàn)白細胞減少,共5 次。本試驗認(rèn)為,受試制劑(T)引起白細胞減少的風(fēng)險高于參比制劑(R)。分析原因可能:①T 本身原因;②本次試驗樣本容量偏小,且受試者為交叉服藥(服用順序為RTRT 或者TRTR),雖經(jīng)過清洗期,但是也不能完全排除上一周期藥物的影響。

        在4 例受試者中,只有A 是空腹,另外3 例都是餐后用藥。其中B 在高脂餐后服用利伐沙班片,出現(xiàn)白細胞減少,停藥后自行恢復(fù),重復(fù)服藥后再次出現(xiàn)這種癥狀。高脂餐后服用利伐沙班片是否增加白細胞減少風(fēng)險?分析原因可能:①高脂餐增加了利伐沙班片的吸收;②高脂餐與利伐沙班產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),而增加了白細胞減少的風(fēng)險?;谀壳白兞慷?,且病例數(shù)少,無法明確高脂餐是否影響了利伐沙班。

        試驗表明,4 例受試者在篩選期白細胞均在正常水平,而服藥后的白細胞值大多在3.50×109/L 左右,輕度減少并在一周左右自行恢復(fù)。只有受試者D白細胞值減少為3.57×109/L,一周內(nèi)未恢復(fù)且持續(xù)下降至3.18×109/L。臨床上對于可導(dǎo)致白細胞減少的藥物,大多當(dāng)其低至3.0×109/L 時則停止用藥,必要情況下行升白細胞治療。

        利伐沙班作用機制為特異性抑制Xa 因子,阻斷凝血酶生成,從而抑制血栓形成。目前該藥說明書所載不良反應(yīng)并無白細胞減少,查閱相關(guān)文獻少見其對白細胞的影響,而引起白細胞減少機制尚不明確。本次試驗共有60 例受試者,出現(xiàn)4 例白細胞減少,占比6.7%;并且60 例、四周期共服藥240 次,共出現(xiàn)(4 例)6 次白細胞減少,占比2.5%。目前臨床上使用利伐沙班大多為中老年患者,致白細胞減少的風(fēng)險增加,并且很多患者長期服用多種藥物,若出現(xiàn)白細胞減少時很難區(qū)分其原因,故提示臨床使用利伐沙班預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病時,要加強白細胞監(jiān)測,避免白細胞減少對患者的傷害。

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