陳靖予 劉子甜 石彥碩 朱凌云 韓若凌

男性不育癥是指未采取避孕措施的夫婦由于男方因素造成女方在一年內(nèi)無法實現(xiàn)自然懷孕［1］。全球范圍內(nèi)約10%的夫婦在不同程度受不孕不育的影響，其中50%是男方不育所致［2］，且近幾年呈上升趨勢。在已知病因的不育癥患者中，精索靜脈曲張（varicocele，VC）所占比例最高，在原發(fā)性不育患者中約占30%～40%，在繼發(fā)性不育患者中約占69%～81%［3］。目前，VC的診斷主要依靠臨床觸診及常規(guī)超聲檢查等，但均有其局限性，雖然均可發(fā)現(xiàn)部分曲張的精索靜脈，但僅能做出定性診斷，無法將VC與睪丸生精功能相聯(lián)系。近年來，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，超聲彈性成像技術(shù)在不育癥病因診斷及鑒別診斷中的作用越來越受到重視，研究［4-16］發(fā)現(xiàn)超聲彈性成像技術(shù)對于評估VC患者睪丸生精功能具有較高的臨床應(yīng)用價值，可作為疾病嚴重程度的診斷依據(jù)。然而，目前這些研究的結(jié)果均未統(tǒng)一，關(guān)于VC導(dǎo)致的睪丸硬度改變也尚無定論。本研究旨在應(yīng)用Meta分析評估超聲彈性成像技術(shù)在檢測VC患者睪丸硬度中的價值。

資料與方法

一、文獻檢索

使 用 計 算 機 檢 索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane圖書館、CNKI、萬方及維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為建庫至2020年5月1日，搜集使用超聲彈性成像技術(shù)對VC患者進行研究的病例-對照試驗。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，并追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關(guān)文獻。英文檢索詞包 括“ultrasound”、“elastography”、“elasticity imaging techniques”、“varicocele”，中文檢索詞包括“超聲”、“彈性成像”及“精索靜脈曲張”。

二、文獻納入與排除標準

1.納入標準：①研究對象。VC成年患者診斷符合歐洲泌尿外科協(xié)會（EAU）標準［17］或國內(nèi)診斷標準［3］，不育癥診斷標準符合EAU［17］或世界衛(wèi)生組織（WHO）［18］標準；②技術(shù)類型。超聲彈性成像技術(shù)；③研究類型。國內(nèi)外關(guān)于超聲彈性成像技術(shù)對VC患者的病例-對照試驗，其中關(guān)于VC的診斷方法包括：臨床觸診、超聲檢查及放射檢查，以VC陽性作為病例組，VC陰性作為對照組；④結(jié)局指標。睪丸硬度的改變。其中在使用剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）技術(shù)的研究中，以剪切波速度值（SWV）反映睪丸硬度；在使用應(yīng)變彈性成像（strain elastography，SE）技術(shù)的研究中，以應(yīng)變均值（Mean）或應(yīng)變比（SR）反映睪丸硬度；⑤文種限制為中文和英文。

2.排除標準：①合并其他病因的不育癥患者；②綜述、評論、文摘、會議講座及個案報道類文獻；③無法準確提取數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)缺失的研究；④對重復(fù)發(fā)表的研究，選擇報告數(shù)據(jù)最全面的研究。

三、資料提取

由兩名超聲專業(yè)醫(yī)師分別獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論解決。按照PICO模式提取研究對象、干預(yù)措施、對比措施和測量指標，提取資料內(nèi)容包括：作者姓名、發(fā)表年份、國家、研究類型、超聲儀器類型、彈性類型、診斷途徑、年齡、樣本量、應(yīng)變均數(shù)（Mean）及標準差（SD）。

四、納入研究風(fēng)險偏倚評價

采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）對納入研究進行偏倚風(fēng)險評價，NOS包括研究對象選擇4個條目（4分）、組間可比性1個條目（2分）和暴露因素測量3個條目（3分），總分共計9分，評分結(jié)果＞6分為高質(zhì)量文獻。由上述兩位研究者分別獨立對納入文獻的質(zhì)量進行評分，并交叉核對結(jié)果，如遇分歧，則討論解決。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件，首先對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，采用Q值統(tǒng)計量檢驗及I2檢驗進行統(tǒng)計分析評價，若P≥0.10且I2≤50%，說明異質(zhì)性較小，使用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若P＜0.10且I2＞50%，說明各研究結(jié)果之間異質(zhì)性較高，進行亞組分析及敏感性分析探討異質(zhì)性來源，并使用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，合并的效應(yīng)指標為均數(shù)差（MD）及其95%的可信區(qū)間（CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、文獻檢索與篩選結(jié)果

使用計算機初檢獲得相關(guān)文獻共計109篇，補充尚未發(fā)表的相關(guān)文獻8篇，剔除重復(fù)文獻47篇，閱讀文獻標題和摘要后剔除不相關(guān)文獻35篇，排除非研究性文獻9篇，閱讀全文后排除數(shù)據(jù)缺失或不符合納入標準的文獻11篇。最終納入15篇［4-16，19-20］文獻，其中中文文獻11篇［4-7，11-16，20］，英文文獻4篇［8-10，19］。

二、納入文獻的基本信息及方法學(xué)質(zhì)量評價

1.納入的研究類型均為病例-對照研究，其中共包含980例左側(cè)VC患者（VC組）和524例健康對照者（對照組），納入研究中的彈性成像方式分為SWE和SE，研究對象包括黃色人種和高加索人種。見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.納入研究均為病例-對照研究，按照NOS量表評分進行風(fēng)險評估，其中11項研究被認為是高質(zhì)量，4項研究為中等質(zhì)量。見表2。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果 分

三、異質(zhì)性檢驗

SWE的效應(yīng)量SWV，以及SE的效應(yīng)量SR和Mean在診斷VC患者睪丸硬度時均提示存在高度異質(zhì)性（PSWV＜0.00001，I2SWV=99%；PSR＜0.00001，I2SR=96%；PMean＜0.00001，I2Mean=98%）。故本研究采用隨機效應(yīng)模型對各指標進行Meta分析，以校正其異質(zhì)性。

四、Meta分析結(jié)果

1.SWV。共納入7篇文獻［4-5，8，14-16，19］，其中VC組504例，對照組248例；經(jīng)Meta分析結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=0.01，95%CI（-0.13，0.16），P=0.85］。見圖1。

圖1 兩組SWV比較的Meta分析

2.SR。共納入3篇文獻［9-11］，其中VC組160例，對照組100例；經(jīng)Meta分析結(jié)果顯示，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-0.01，95%CI（-0.13，0.12），P=0.92］。見圖2。

圖2 兩組SR比較的Meta分析

3.Mean。共納入5篇文獻［6-7，12-13，20］，其中VC組316例，對照組176例；經(jīng)Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=0.36，95%CI（0.12，0.61），P=0.003］。見圖3。

圖3 兩組Mean比較的Meta分析

五、亞組分析及敏感性分析

1.SWV。異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)各研究之間存在高度異質(zhì)性，通過對SWV的人種亞組分析發(fā)現(xiàn)，高加索人種差異不具有異質(zhì)性（I2=0）；2篇文獻［8，19］經(jīng)Meta分析顯示，VC組睪丸SWV小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-0.05，95%CI（-0.09，-0.01），P=0.02］；而黃色人種依然存在高度異質(zhì)性（I2=99%），見圖4。采用逐一剔除的方式進一步對黃色人種亞組的納入研究進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除黃毅斌等［5］和羅陽［16］文獻后，異質(zhì)性顯著下降（I2由99%下降至33%），表示異質(zhì)性較小，提示該2項研究［5，16］為異質(zhì)性的主要來源。5篇文獻［4，8，14-15，19］經(jīng)Meta分析顯示，VC組睪丸SWV小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-0.11，95%CI（-0.13，-0.09，P＜0.00001］。見圖5。

圖4 SWV的人種亞組分析

圖5 SWV的人種亞組的敏感性分析

2.SR。采用逐一剔除的方式對SR的納入研究進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除Salama等［10］文獻后，異質(zhì)性顯著下降（I2由96%下降至0），表示納入文獻間不再具有異質(zhì)性，提示該研究［10］為異質(zhì)性的來源。2篇文獻［9，11］經(jīng)Meta分析顯示，VC組睪丸SR小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-0.07，95%CI（-0.10，-0.04，P＜0.00001］。見圖6。

圖6 SR的敏感性分析

3.Mean。采用逐一剔除的方式對Mean的納入研究進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除秦曉平［13］文獻后，異質(zhì)性顯著下降（I2由98%下降至0），表示納入文獻間不再具有異質(zhì)性，提示該研究［13］為異質(zhì)性的來源。4篇文獻［6-7，12，20］經(jīng)Meta分析顯示VC組睪丸Mean大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=0.43，95%CI（0.38，0.47），P＜0.00001］。見圖7。

圖7 Mean的敏感性分析

討論

本研究納入了15篇關(guān)于應(yīng)用超聲彈性成像技術(shù)檢測VC患者睪丸硬度的相關(guān)研究。由于彈性成像原理不同，設(shè)置了不同的結(jié)局指標，分別為SWV、SR及Mean，相對應(yīng)的Meta分析匯總MD分別為0.01、-0.01、0.36。其中在SWE相關(guān)研究中，SWV的合并MD為正值，代表VC組SWV大于對照組SWV，提示VC患者睪丸硬度較正常成人偏硬，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.85），可能是因所納文獻異質(zhì)性較大所致；而在SE相關(guān)研究中，SR的合并MD為負值，代表VC組SR小于對照組，提示VC患者睪丸硬度較正常人偏軟，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.92），可能是納入文獻較少所致；Mean的合并MD為正值，代表VC組Mean大于對照組，提示VC患者睪丸硬度較正常成人偏軟，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003）。本研究存在異質(zhì)性且異質(zhì)性較大，因此選擇隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析，通過亞組分析和敏感性分析發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性可能來源于人種的不同及個別納入研究的偏倚。當本研究將納入研究按照黃色人種與高加索人種進行區(qū)分，并剔除了個別研究［5，10，13，16］之后，各結(jié)局指標的異質(zhì)性均顯著降低，其中SWV分析中黃色人種亞組I2由99%下降至33%，提示僅存在輕度異質(zhì)性；SWV分析中高加索人種亞組的I2為0，SR及Mean的I2則分別由96%、98%下降至0，提示無異質(zhì)性，證明這4項研究［5，10，13，16］為異質(zhì)性的主要來源。經(jīng)分析，與其他納入研究比較，羅陽［16］和秦曉平［13］研究異質(zhì)性可能是由于對照組例數(shù)明顯少于VC組所致。Salama等［10］研究異質(zhì)性可能來源于：①VC組及對照組例數(shù)相對較少；②使用的是SE方式，在操作過程及對結(jié)果的判讀中均存在一定主觀性。而黃毅斌等［5］研究存在結(jié)果與討論部分相矛盾的問題，因此被剔除。另外，納入的15項研究中所用的診斷儀器型號、操作者的技術(shù)水平、主觀判斷、不同級別VC所占比例的不同，以及地區(qū)之間的差異均有可能成為異質(zhì)性的來源。

本研究局限性：①納入文獻數(shù)量相對較少，后期需進一步補充完善；②對納入研究的語種限定為中、英文，可能存在語種偏倚；③納入研究的超聲診斷儀器型號不同、操作人員水平不同，故可能存在測量偏倚；④由于各結(jié)局指標的納入研究總數(shù)均不足10篇，無法通過漏斗圖對發(fā)表偏倚進行評估。

綜上所述，超聲彈性成像技術(shù)可用于檢測VC患者睪丸硬度，可作為預(yù)測男性不育癥的輔助診斷方式。