近日,鄭裕國院士、王亞軍教授團(tuán)隊(duì)以浙江工業(yè)大學(xué)為第一單位在國際權(quán)威期刊《ACS Catalysis》上發(fā)表了題為“Controlling stereopreferences of carbonyl reductases for enantioselective synthesis of atorvastatin precursor”的論文?！禔CS Catalysis》是催化領(lǐng)域頂級(jí)期刊,最新影響因子為12.35。生物工程學(xué)院程峰副教授為該論文的第一作者,王亞軍教授為通信作者。該研究受到國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目和浙江省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目的資助。

阿托伐他汀鈣是全球銷售額最大的心血管疾病治療藥物,連續(xù)9年位列世界醫(yī)藥市場(chǎng)的銷售第一,是人類醫(yī)藥史上首個(gè)突破千億美元銷售額的單一品種。但由于阿托伐他汀鈣藥效基團(tuán)含有2個(gè)手性中心,理論上存在著4種手性異構(gòu)體,導(dǎo)致光學(xué)純阿托伐他汀鈣的合成難度極大。針對(duì)上述關(guān)鍵性問題,研究團(tuán)隊(duì)從野生型遵循Prelog規(guī)則且立體選擇性中等的羰基還原酶出發(fā),通過分析底物結(jié)合口袋的形狀、電勢(shì)和疏水性,結(jié)合酶的定向進(jìn)化及晶體結(jié)構(gòu)分析,鑒定了羰基還原酶立體偏好性“結(jié)構(gòu)開關(guān)”,實(shí)現(xiàn)了羰基還原酶的立體選擇性翻轉(zhuǎn),獲得具有工業(yè)屬性的嚴(yán)格遵循anti-Prelog規(guī)則的羰基還原酶突變體,能夠高效合成阿托伐他汀鈣雙手性二醇前體6-氰基-(3R,5R)-二羥基己酸叔丁酯。該文提出了一種創(chuàng)制anti-Prelog型羰基還原酶的新技術(shù),并進(jìn)一步在其他來源的11種羰基還原酶上進(jìn)行了驗(yàn)證。該規(guī)律的新發(fā)現(xiàn)有望為多手性醇綠色生物制造工業(yè)用酶創(chuàng)制提供新策略。

據(jù)悉,鄭裕國院士、王亞軍教授團(tuán)隊(duì)長期與浙江樂普藥業(yè)股份有限公司保持合作,在國內(nèi)率先實(shí)現(xiàn)了阿托伐他汀鈣的化學(xué)-酶法合成技術(shù)產(chǎn)業(yè)化,已建成年產(chǎn)100噸阿托伐他汀鈣原料藥和年產(chǎn)30億片阿伐他汀鈣片生產(chǎn)線,生產(chǎn)規(guī)模居國內(nèi)前列。團(tuán)隊(duì)研究成果顯著提升阿托伐他汀鈣品質(zhì),大幅度降低原輔料、能耗和生產(chǎn)成本,提高資源利用率和節(jié)能減排水平。

論文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c05607