龔天樂， 岳 平,， 嚴 俊， 李 汛,

1 蘭州大學第一臨床醫(yī)學院， 蘭州 730000； 2 蘭州大學第一醫(yī)院 普外科， 蘭州 730000；3 甘肅省中西醫(yī)結合肝病治療中心， 蘭州 730000； 4 甘肅省生物治療與再生醫(yī)學重點實驗室，蘭州 730000； 5 甘肅省肝膽胰外科研究所， 蘭州 730000

肝細胞癌(以下簡稱“肝癌”)是全球比較常見的癌癥之一。根據(jù)2018年全球惡性腫瘤狀況報告[1]以及國家癌癥中心發(fā)布的2015年腫瘤登記數(shù)據(jù)[2]，全球肝癌發(fā)病率位于惡性腫瘤第6位，是全球第4大癌癥死亡原因，在我國肝癌發(fā)病率占全部惡性腫瘤發(fā)病的9.42%，位居第4。目前肝癌術后的輔助治療措施尚存在爭議，沒有統(tǒng)一的標準和共識，2018年歐洲肝病學會發(fā)布的新版肝癌管理指南[3]中強烈鼓勵對此進行前瞻性研究。微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)是肝癌術后復發(fā)的高危因素之一[4-5]。因此對于此類患者，術后輔助治療仍有望成為延遲復發(fā)時間及降低復發(fā)率的手段[6-9]。 本文將對現(xiàn)階段研究中涉及的全身性藥物輔助治療、局部輔助治療及新興輔助治療進行綜述，以期對該類患者的輔助治療提供參考和幫助。

1 伴有MVI肝癌的術后輔助治療的意義與現(xiàn)狀

MVI主要是指在顯微鏡下于內皮細胞襯覆的血管腔內見到癌細胞巢團，MVI多見于癌旁肝組織內的門靜脈小分支(含腫瘤包膜內血管)。MVI是肝癌侵襲性生物學行為和不良預后的重要特征之一[10]。在多個肝癌管理指南[3,11]中，MVI都被列為常規(guī)病理報告項目。根據(jù)現(xiàn)有的理論[12]，肝癌術后復發(fā)主要分為早期復發(fā)和晚期復發(fā)。早期復發(fā)主要在術后1年內發(fā)生，可能由原發(fā)腫瘤在肝內的微小轉移灶所致。而研究[4]表明MVI可能是導致肝癌術后早期復發(fā)的重要危險因素之一，它使腫瘤具有很強的侵襲性，更易在癌周產(chǎn)生衛(wèi)星結節(jié)。

研究[13]顯示，小肝癌(直徑<3 cm)通常有較好的生物學行為和預后，輔助治療對預防復發(fā)的作用可能有限。 但是Du等[14]研究發(fā)現(xiàn)即使是小肝癌，MVI陽性也可能縮短其無進展生存期和總體生存期。另一項有關肝移植術后復發(fā)危險因素的研究[15]中，除去腫瘤大小和數(shù)目的影響，MVI陽性使所有情況下腫瘤復發(fā)的風險比提高了1倍，明顯縮短了5年生存率。因此基于以上結論，無論腫瘤大小和數(shù)目多少，MVI陽性肝癌術后預防復發(fā)的輔助治療都是值得考慮的。針對MVI導致的早期復發(fā)，需要有效的輔助治療手段清除肝內的微轉移灶，例如經(jīng)動脈化療栓塞等。晚期復發(fā)主要為殘肝發(fā)生的新發(fā)腫瘤，發(fā)生在術后1年以后，主要由慢性病毒感染、肝硬化等肝臟基礎疾病引起。對于預防晚期復發(fā)出現(xiàn)新的腫瘤，策略是控制肝炎或肝硬化的進展，如抗病毒治療、改善肝纖維化等。

2 伴有MVI肝癌的術后輔助治療的研究進展

2.1 全身性藥物輔助治療

2.1.1 針對病毒復制的藥物輔助治療

2.1.1.1 抗病毒藥物 HBV及HCV慢性感染是現(xiàn)階段導致肝癌的最常見原因，研究[16]表明治療后HBV相關性肝癌復發(fā)隨著HBV DNA和ALT水平的升高而增加。另外，HBV感染可通過增強轉移相關蛋白1的表達，促進血管生成過程[17]。HBV感染可削弱對腫瘤細胞的免疫應答，為MVI的形成提供合適的環(huán)境[18]。一項Meta分析[19]通過回顧9個隊列研究納入的551例患者數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，HBV相關肝癌治療后應用核苷酸類似物抗病毒藥物，在腫瘤復發(fā)、肝癌相關死亡率、肝炎相關死亡率和整體生存期(OS)等方面具有有益效果。此外，近期隨著直接抗病毒藥物的應用，丙型肝炎已經(jīng)可以治愈。研究[20]顯示，在早期肝癌成功治療后接受直接抗病毒藥物治療可通過減少肝失代償來改善OS，且不會增加肝癌復發(fā)風險。因此，無論是否合并MVI，術后都應定期監(jiān)測患者的病毒復制狀況，如果發(fā)現(xiàn)病毒活動，可予以抗病毒治療。

2.1.1.2 干擾素 多項研究證實，干擾素在預防肝炎病毒相關性肝癌的發(fā)生以及減少肝癌治療之后的復發(fā)中有著一定的作用，其機制可能是干擾素的免疫調節(jié)作用和直接抑制腫瘤細胞的增殖[21]。一項Meta分析[22]納入了1個RCT研究以及4個隊列研究，共1356例患者，研究發(fā)現(xiàn)聚乙二醇干擾素(n=345)組患者的3年和5年OS及無復發(fā)生存期(RFS)顯著高于對照組(安慰劑或無治療)。一項肝癌預后模型研究[23]根據(jù)是否合并MVI等14個危險因素將肝癌術后復發(fā)分為高危、中危和低危組，并觀察不同組對干擾素輔助治療的反應。結果顯示，相對于中低危組，干擾素輔助治療對高危組有著更大的益處。另有研究[24]發(fā)現(xiàn)，肝癌組織中低miR-26表達的腫瘤患者對干擾素治療的反應優(yōu)于miR-26高表達的患者。

2.1.2 針對腫瘤的藥物輔助治療

2.1.2.1 全身化療 在很多研究中都發(fā)現(xiàn)，肝癌對于全身性化療的敏感性并不強，一些研究也使用了表阿霉素、順鉑等藥物進行術后輔助性化療，但結果顯示對于預防肝癌術后復發(fā)并無療效，反而可能因為化療藥物的毒性出現(xiàn)不良事件，甚至增加肝癌的復發(fā)[25]。也有一些研究[26]報道肝癌術后口服卡培他濱可以減少復發(fā)，還可能提高患者的術后生存率。但是總體的系統(tǒng)回顧[27]表明，肝癌術后進行全身性化療并沒有明顯受益，目前沒有強有力的證據(jù)支持肝癌術后的全身性化療。

2.1.2.2 抗血管分子靶向治療 索拉非尼作為晚期肝癌治療的經(jīng)典分子靶向藥物之一，其作為肝癌術后輔助藥物的大型臨床試驗[28]結果也并不理想。只有小樣本的研究[8,29]顯示輔助性索拉非尼可能對合并MVI等高危因素的肝癌術后OS和RFS有一定改善。另外，研究[30]顯示新的一線抗血管分子靶向藥物侖伐替尼相比索拉非尼有著更高的總體客觀反應率(24.1 % vs 9.2 %)，在輔助治療中可能有著更好的療效。這些都可能成為肝癌術后潛在的有效輔助治療手段，但尚需更高質量的研究來證實。

2.1.2.3 細胞免疫治療 隨著嵌合抗原受體T淋巴細胞免疫治療B淋巴細胞白血病的成功，過繼細胞免疫療法得到了大力發(fā)展，應用于許多腫瘤包括肝癌在內的的治療，并取得了良好療效。早在2000年發(fā)表于Lancet的一項隨機對照研究[31]將體外培養(yǎng)的5種自體淋巴細胞定期輸注到過繼免疫治療組患者體內。研究結果顯示，與不輔助治療相比，過繼免疫治療可使總復發(fā)風險降低41%，早期復發(fā)風險降低51%，廣泛性復發(fā)風險降低56%。近年來通過引入嵌合抗原受體和已知特異性T淋巴細胞受體改造的過繼性T淋巴細胞，或自體細胞因子誘導的殺傷細胞等肝癌細胞免疫療法已經(jīng)有許多報道[32-33]， 但是這些方法的安全性和有效性尚需更多可靠的研究及臨床試驗來證實。

2.1.2.4 免疫檢查點抑制劑 免疫檢查點抑制劑主要包括針對程序性死亡受體1(PD-1)及其配體或細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4的抗體。目前，已有nivolumab(納武利尤單抗)和pembrolizumab(帕博利珠單抗)兩種PD-1抑制劑獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準，應用于晚期和轉移性肝癌患者的二線治療[34]。然而最近對nivolumab和pembrolizumab更多樣本量、多中心的第三階段研究[35-36]并沒有達到預期的終點。但二者也顯示出不良反應少、應答率高等優(yōu)點，因此針對nivolumab和pembrolizumab肝癌術后輔助治療效果的Ⅲ期臨床試驗正在進行中(NCT03383458、NCT03867084)，結果值得期待。在其他腫瘤中，Pembrolizumab和ipilimumab這兩種免疫檢查點抑制劑已經(jīng)被應用于黑色素瘤術后輔助治療中，取得了良好療效[37-38]。此外，中國研發(fā)的PD-1抑制劑camrelizumab(卡瑞利珠單抗)Ⅱ期臨床試驗也取得了不錯的療效，與nivolumab和pembrolizumab兩種國外PD-1抑制劑在肝癌二線治療中的療效相比，即使在患者基線水平較差的條件下，亦取得了相近的客觀緩解率[39]，但其在術后輔助治療中的作用尚需進一步研究。

2.1.2.5 中醫(yī)藥 中醫(yī)藥一直在我國腫瘤治療中發(fā)揮著一定的作用。一些研究也發(fā)現(xiàn)了中藥對肝癌的抗腫瘤作用，如最近一項納入1044例患者的多中心隨機臨床試驗[40]研究了槐耳顆粒對降低肝癌術后復發(fā)的療效，結果顯示槐耳組(n=686)RFS明顯延長，肝外復發(fā)明顯減少，槐耳顆粒作為肝癌根治性肝切除術后輔助治療是有效的。其作用機制可能是槐耳的有效提取物蛋白多糖對免疫的調節(jié)作用和通過G0/G1檢查點誘導細胞周期阻滯，并抑制腫瘤血管生成而發(fā)揮抗腫瘤作用，而合并MVI的肝癌具有很強的侵襲性和血管生成能力[41-42]?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[11]中根據(jù)中醫(yī)辨證施治的理論，也推薦了一些輔助肝癌治療的中藥方劑，但是這些治療措施的有效性需要更高質量的研究來證實。

2.2 局部治療

2.2.1 經(jīng)肝動脈化療栓塞術(TACE) TACE已經(jīng)被證明是晚期不可切除肝癌患者延長生存期的有效治療方法。但肝癌術后輔助性TACE的療效和受益仍存在爭議。近期許多研究表明，肝癌術后輔助性TACE對合并MVI等高危因素的患者同樣有一定的受益。一項Meta分析[7]納入了11項研究，分為肝癌術后輔助性TACE組和單純手術切除組。結果表明，相比于單純手術切除組，輔助性TACE可延長肝癌合并MVI患者術后的無病生存期和OS，因此可推薦用于特定的肝癌合并MVI患者。

2.2.2 局部放射治療 由于放射性肝炎的風險，伴有肝硬化的肝癌患者體外放射治療的應用受到限制。近年來發(fā)展的立體定向放射治療主要應用于無法切除或無法手術的肝癌患者[43]。然而局部放射治療仍有很好的應用前景。研究[9]顯示術后輔助性調強放射治療可以提高合并MVI患者的RFS和OS。還有諸如肝癌術后131I標記的碘油肝動脈注入、125I放射性粒子植入等也可以降低復發(fā)率，較好地改善患者整體生存[44-45]。

2.3 聯(lián)合治療

2.3.1 TACE聯(lián)合其他治療 TACE是現(xiàn)階段在肝癌術后輔助治療中研究較多的治療手段之一，很多研究也報道了TACE聯(lián)合其他基礎藥物的輔助治療方法。研究[46]發(fā)現(xiàn)，相對于單一的抗病毒治療，TACE聯(lián)合抗病毒治療能夠顯著減少具有高危復發(fā)風險肝癌患者的術后復發(fā)率。將TACE與干擾素α聯(lián)合應用于肝癌術后輔助治療，結果顯示二者聯(lián)合化療，可安全、有效地改善患者的OS，減少合并MVI等高危因素肝癌患者的復發(fā)，且其OS高于單純TACE組[47]。還有研究[48]顯示索拉非尼可以增強TACE的抗腫瘤作用，相對于單純TACE組，TACE聯(lián)合索拉非尼明顯改善了難以切除的肝癌患者的無進展生存期。因此理論上TACE與索拉非尼聯(lián)合在肝癌術后的輔助治療中也可能有良好療效，但是尚缺乏相關高質量的研究。

2.3.2 抗血管分子靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑 一些最新的研究顯示，聯(lián)合免疫治療策略可能成為新的有效治療手段。如索拉非尼具有一定的免疫調節(jié)作用，體內和離體研究中，索拉非尼可通過增加腫瘤相關巨噬細胞的M1極化來增強抗腫瘤免疫，增強CD4+和CD8+T淋巴細胞浸潤和功能，抑制調節(jié)性T淋巴細胞，或逆轉腫瘤微環(huán)境中髓源性抑制細胞的功能。因此索拉非尼等抗血管生成藥物可增強免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤免疫功能[49]。在阿替利珠單抗+貝伐珠單抗治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床試驗[50]中，“免疫+抗血管”方案相比單一索拉非尼治療有著更好的整體和無進展生存結果。因此，筆者認為聯(lián)合免疫治療手段在伴有復發(fā)高危因素肝癌的術后輔助治療中也具有一定應用前景，可能是今后研究的熱點。

3 總結與展望

MVI在肝癌管理中的重要性已經(jīng)得到很多研究的證實，但是因其診斷的特殊性，術前準確預測MVI比較困難，現(xiàn)階段MVI只能通過術后病理證實。因此，術后針對MVI采取有效的預防性輔助治療可能是提高伴有MVI肝癌患者生存期的關鍵。雖然目前已有很多臨床試驗研究了一些輔助治療手段對預防伴有MVI等高危因素的肝癌復發(fā)的效果，但是這些研究大多樣本量較少，異質性較大，難以成為高級別循證醫(yī)學證據(jù)，這也是國際和國內指南尚未明確推薦任何一種肝癌術后輔助治療的原因。但根據(jù)以上研究的結論，諸如上文提到的輔助治療手段是值得嘗試的，也可進一步設計更高質量的前瞻性研究。此外，在精準醫(yī)學時代，由于個體和腫瘤的差異，需要綜合考慮制訂個體化的最佳輔助治療手段。免疫檢查點抑制劑等新興輔助治療手段也正在臨床試驗中，有望成為新的更加有效的輔助治療措施。如何真正解決肝癌術后的復發(fā)等問題，還需要更深入的研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：龔天樂負責論文設計、資料收集和論文撰寫；岳平參與論文設計和論文修改；嚴俊參與論文設計和文獻分析；李汛參與論文思路設計和負責論文審改定稿。