任 剛， 王穎杰

空軍特色醫(yī)學(xué)中心 放射治療科， 北京 100142

2017年我國胰腺癌發(fā)病人數(shù)為8.36萬，發(fā)病率為5.92/10萬，較1990年分別增長230.94%和180.45%，發(fā)病人數(shù)逐年增加[1]。胰腺癌患者發(fā)病時(shí)癥狀不明顯，其中67%在確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，放療、手術(shù)切除、化療、靶向藥物、免疫療法等眾多腫瘤治療方式，單獨(dú)或者聯(lián)合治療可使胰腺癌患者預(yù)后得到一定改善，但與其他腫瘤療效相比仍較差。胰腺癌患者1年總生存(overall survival，OS)率為30%，其中非轉(zhuǎn)移性為60%，轉(zhuǎn)移性為15%[2]。

放療設(shè)備、影像技術(shù)、人工智能等方面的研究迅速進(jìn)展，使放療已進(jìn)入精準(zhǔn)時(shí)代，圖像引導(dǎo)放療、多模態(tài)影像勾畫靶區(qū)、放療信息化系統(tǒng)等標(biāo)志著精準(zhǔn)放療特征的裝備，逐漸為各個(gè)放療中心所必備。隨著精準(zhǔn)“放療武器”的完備，相應(yīng)放療治療模式也對應(yīng)改變，從常規(guī)劑量模式逐漸向大分割、立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)方向發(fā)展，靶區(qū)范圍從大范圍照射到可見病灶放療。我國胰腺癌放療的技術(shù)和理念并不落后于國外，早在上個(gè)世紀(jì)末已開始采用X刀或伽馬刀治療胰腺癌，高劑量少分次放療劑量模式也相應(yīng)提出，數(shù)據(jù)結(jié)果優(yōu)于常規(guī)劑量模式。回顧近兩年胰腺癌放療相關(guān)文獻(xiàn)，內(nèi)容主要包括劑量模式、放療技術(shù)、臨床結(jié)果、聯(lián)合治療及預(yù)后影響五方面，現(xiàn)做以下文獻(xiàn)綜述。

1 放療技術(shù)進(jìn)展

放療靶區(qū)范圍的確定是精準(zhǔn)放療的重要環(huán)節(jié)之一，多模態(tài)影像聯(lián)合有利于胰腺癌靶區(qū)的勾畫。磁共振成像(MRI)具有較高的軟組織分辨率，可提高放療計(jì)劃中胰腺腫瘤勾畫的準(zhǔn)確性。Caravatta等[3]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心參與的胰腺腫瘤勾畫研究，評估MRI與CT在胰腺癌大體腫瘤體積(GTV)和十二指腸勾畫方面的一致性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MRI在臨界可切除病例中較CT擁有較小的GTV，CT和MRI-GTV平均體積分別為(21.6±9.0)cm3和(17.2±6.0)cm3，觀察者之間基本一致。PET是一種可以定量評價(jià)體內(nèi)生化改變的顯像技術(shù)，PET與CT以及MRI的影像融合定位，對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的定性有重要幫助。

“FLASH”放療具有超高劑量率，與傳統(tǒng)的劑量率放療相比，在保持腫瘤療效的同時(shí)能減少正常組織的損傷。Diffenderfer等[4]在此基礎(chǔ)上設(shè)置了一種新型的放療裝置，使用雙散射質(zhì)子進(jìn)行“FLASH”質(zhì)子放射治療，通過劑量學(xué)和生物學(xué)研究與標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)子放療相比，減少了早反應(yīng)細(xì)胞的丟失和晚期纖維化，而并沒有降低對腫瘤的抑制。Bourhis等[5]使用“FLASH”治療了世界第1例臨床腫瘤患者，該患者患有多重耐藥CD30+T細(xì)胞性淋巴瘤，此前接受系統(tǒng)治療后皮損仍在進(jìn)展，病灶已侵及全身皮膚，共已接受了110余分次的常規(guī)劑量率放療，此次在90 ms內(nèi)接受15 Gy，照射3周后患者只出現(xiàn)了Ⅰ級的皮炎和水腫，在5個(gè)月后評估療效發(fā)現(xiàn)腫瘤控制良好。但是具體的脈沖給量方式、照射分割模式的確定仍需更多研究結(jié)果的支持。

2 放療模式進(jìn)展

放療劑量模式改變是精準(zhǔn)放療時(shí)代到來的代表性標(biāo)志，這在胰腺癌放療模式變化中表現(xiàn)的最為突出。因胰腺癌組織對放射線不敏感的生物學(xué)特點(diǎn)，盡可能給予高劑量放療才能取得好的療效，45～50.4 Gy、單次1.8～2.0 Gy常規(guī)分割放療(conventional fractionation radiotherapy，CFRT)主要被用于以輔助為目的治療中，在應(yīng)用于可見病灶、放化療為主的治療方式時(shí)，推薦采用包括大分割、SBRT的高劑量少分次放療模式。Xiang等[6]回顧分析美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫(National Cancer Database，NCDB)2010年—2015年可切除胰腺癌接受新輔助治療的資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)175例SBRT新輔助放療聯(lián)合化療較1355例新輔助單獨(dú)化療患者，延長了OS(30個(gè)月 vs 21個(gè)月，P=0.02)，同樣較552例CFRT延長生存時(shí)間(29個(gè)月 vs 16個(gè)月，P=0.002)。類似的結(jié)果也被Tchelebi等[7]的薈萃分析結(jié)果所證實(shí)，SBRT的2年OS率高于CFRT(26.9% vs 13.7%，P=0.004)，其中SBRT多采用30 Gy/5F模式，生物等效劑量(BED)1048 Gy，在該薈萃分析中入組的SBRT患者大部分是接受胰腺癌新輔助治療，因此，上述報(bào)道僅說明該種SBRT劑量模式在新輔助放療中占優(yōu)勢。

大分割放療模式最近在胰腺癌放療領(lǐng)域異軍突起，被認(rèn)為可能優(yōu)于SBRT模式，劑量學(xué)研究[8]顯示15次模式的基礎(chǔ)上增加靶區(qū)內(nèi)部劑量，較5次模式更容易達(dá)到BED10=100 Gy。與3～5次的SBRT相比，10～15次的大分割放療未來可能是胰腺癌放療的主要方式，目前尚缺少兩種模式比較的臨床試驗(yàn)研究。

3 各期臨床進(jìn)展

3.1 術(shù)前放療 胰腺癌新輔助放療在理論上較術(shù)后輔助放療占優(yōu)勢，不增加圍手術(shù)期病死率[9]，而且最近的薈萃分析[10]顯示新輔助可降低胰十二指腸切除術(shù)后胰瘺的風(fēng)險(xiǎn)。近期胰腺癌放療的臨床報(bào)道以術(shù)前放化療多見，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了前瞻性單臂的研究結(jié)果[11-13]，放療劑量模式采用CFRT為主，研究對象為可切除或/和臨界可切除胰腺癌患者，術(shù)后R0患者的中位OS為34.8～55.3個(gè)月。2020年ASCO會(huì)議上發(fā)布了Ⅱ期前瞻性臨床試驗(yàn)—ESPAC-5F研究結(jié)果，各種新輔助方案治療臨界可切除患者的次要研究終點(diǎn)1年OS率優(yōu)于直接手術(shù)患者(77% vs 42%)，其中16例患者接受CFRT聯(lián)合卡培他濱1年OS率為64%。Versteijne 等[14]報(bào)道了Ⅲ期臨床試驗(yàn)PREOPANC的結(jié)果，術(shù)前放化療組中放療劑量36 Gy/15F，聯(lián)合吉西他濱1 g/m2化療，119例可切除或臨界可切除胰腺癌接受術(shù)前放化療的中位OS為16.0個(gè)月，127例立即手術(shù)切除腫瘤的患者為14.3個(gè)月(P=0.096)，術(shù)前放化療患者R0切除率為71%(51/72)，立即手術(shù)的患者R0切除率為40%(37/92)(P<0.001)。上述研究結(jié)果證實(shí)術(shù)前放化療可延長患者的生存時(shí)間，增加了術(shù)前放化療在胰腺癌治療方面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.2 術(shù)后放療 術(shù)后放療的作用仍受到質(zhì)疑，近期研究報(bào)道均為回顧性研究，通過對比、分層分析認(rèn)為R1切除、淋巴結(jié)陽性患者可能從術(shù)后放療中獲益。Lutsyk等[15]回顧分析134例胰腺癌患者術(shù)后接受化療或放化療的預(yù)后情況，41例R1切除，其中26例患者接受放化療中位OS為23個(gè)月，15例單獨(dú)化療患者中位OS為12個(gè)月，差值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。Kamarajah等[16]統(tǒng)計(jì)了NCDB中10年的胰腺癌切除術(shù)后R0患者資料，分析術(shù)后放療對患者預(yù)后的意義，經(jīng)配比后術(shù)后放療組和無放療組均為3860例，兩組的生存期有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，中位OS分別為25.8個(gè)月和23.9個(gè)月，5年OS率分別為27% 和24%。分層和多因素交互作用分析表明，生存獲益僅限于淋巴結(jié)陽性疾病患者：N1(HR=0.68，95%CI:0.62～0.76，P=0.007)和N2(HR=0.59，95%CI:0.54～0.64，P=0.04)。

3.3 局部晚期患者放療 局部晚期胰腺癌放療的報(bào)道目前多采用SBRT放療模式，但總體的照射劑量并不高，并未達(dá)到真正的高劑量少分次放療模式。Shen等[17]單中心回顧56例局部晚期胰腺癌接受SBRT的預(yù)后結(jié)果，放療中位劑量40 Gy/5F，聯(lián)合吉西他濱和卡培他濱化療，中位OS和中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)從診斷時(shí)算起分別為19個(gè)月和12個(gè)月，1年、2年OS率分別為82.1%和35.7%，2例(3.6%)患者出現(xiàn)急性3級十二指腸梗阻癥狀，3例(5.4%)出現(xiàn)晚期3級胃腸道毒性，2例(3.6%)發(fā)生4級晚期放射性腸炎和腸穿孔。Arceli等[18]回顧了多中心采用SBRT技術(shù)按照中位劑量BED1048Gy，單獨(dú)或聯(lián)合化療治療局部晚期胰腺癌的資料，結(jié)果顯示2年中位OS率33.8%，局控率55.8%，照射劑量是患者OS和局控率的獨(dú)立預(yù)后因素。

3.4 轉(zhuǎn)移性胰腺癌 放療在轉(zhuǎn)移性胰腺癌中的治療作用除了止痛、減輕腫瘤壓迫等，對于孤立性轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)患者，在提高局控的基礎(chǔ)上，有延長患者生存的可能[19]。Scorsetti等[20]回顧性分析41例孤立性轉(zhuǎn)移性胰腺癌接受SBRT治療結(jié)果，中位局控時(shí)間39.9個(gè)月，中位OS為23個(gè)月，1年和2年OS分別為79.9%和46.7%。Shi等[21]回顧性分析31例胰腺癌根治術(shù)后孤立性局部復(fù)發(fā)接受放化療結(jié)果，中位總劑量56.0 Gy，1.8～2.15 Gy/次，中位局部區(qū)域無進(jìn)展時(shí)間是12.0個(gè)月，中位OS為23.6個(gè)月，3級急性毒性反應(yīng)3例(9.7%)，晚期1例(3.2%)。

4 系統(tǒng)藥物聯(lián)合

胰腺癌接受放療后局部療效明顯，但因腫瘤進(jìn)展迅速，大部分患者會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如果轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)得不到降低，放療的局部療效轉(zhuǎn)化成長期生存的結(jié)果有限，有研究[22]發(fā)現(xiàn)2010年—2014年與1988年—1996年相比，在美國接受放療的局部晚期胰腺癌患者總OS延長了3個(gè)月。一項(xiàng)回顧NCDB數(shù)據(jù)的研究[23]顯示，放療與多藥聯(lián)合新輔助治療均為患者術(shù)后病理緩解程度的影響因素。為此，推薦在胰腺癌放療時(shí)聯(lián)合全身系統(tǒng)治療。

為提高全身的治療效果，近期報(bào)道的研究多以放療前聯(lián)合多藥聯(lián)合的強(qiáng)力化療方案為主。Thanikachalam等[11]開展了一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期可切除或臨界可切除胰腺癌新輔助放化療的研究，24例患者接受2周期FOLFOX方案化療后，13例患者接受CFRT同步吉西他濱化療，11例患者(84.6%)R0切除，中位OS是34.8個(gè)月，2年OS率75%。Garnier等[24]前瞻性研究187例局部晚期胰腺癌誘導(dǎo)化療后同步放化療或繼續(xù)化療的預(yù)后結(jié)果，誘導(dǎo)化療方案同樣為FOLFIRINOX，放療54 Gy/30F期間同步卡培他濱，統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管同步放化療與單獨(dú)化療相比患者OS無差異，但擁有更長的PFS(13.3個(gè)月 vs 9.6個(gè)月，P<0.01)。

胰腺癌的靶向藥物除了通過基因檢測提示少量患者有效外，絕大多數(shù)患者無有效的靶向藥物使用。胰腺癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定的極少，腫瘤突變負(fù)荷值普遍低，微環(huán)境中免疫細(xì)胞缺少，至今其免疫療法無有效的結(jié)果報(bào)道，但有學(xué)者推測放療能使腫瘤釋放更多的抗原，改變胰腺癌免疫微環(huán)境，更有利于免疫藥物發(fā)揮作用，相關(guān)的研究正在進(jìn)行中。

5 影像預(yù)后預(yù)測

5.1 CT影像組學(xué) 目前可用的臨床預(yù)測模型并不能很好地預(yù)測胰腺癌的治療結(jié)果，放射組學(xué)通過從影像中提取高通量信息進(jìn)行深層挖掘分析，可實(shí)現(xiàn)腫瘤的預(yù)后預(yù)測。Parr等[25]利用胰腺癌CT的放射學(xué)特征來制作預(yù)后預(yù)測模型，并將其與傳統(tǒng)的臨床模型進(jìn)行比較，對74例接受SBRT的胰腺癌患者放療前增強(qiáng)CT影像資料進(jìn)行提取和分析，篩選了800多個(gè)放射組學(xué)特征，制定的放射學(xué)特征預(yù)測模型比臨床模型獲得了更好的總體OS預(yù)測性能(平均一致性指數(shù)：0.66 vs 0.54)，比臨床模型更好地預(yù)測復(fù)發(fā)(平均AUC為0.78 vs 0.66)。

5.2 MRI影像組學(xué) 為探討MRI影像組學(xué)預(yù)測胰腺癌SBRT療效的可能，SimPson等[26]收集低場強(qiáng)(0.35T)MRI引導(dǎo)下胰腺癌患者SBRT過程中每次治療前的MRI圖像，提取其中的放射學(xué)特征，統(tǒng)計(jì)這些特征與放療后療效關(guān)系，初步發(fā)現(xiàn)這些MRI的放射學(xué)特征可以作為患者對治療反應(yīng)的預(yù)測性信息。MRI圖像的放射組學(xué)特征指標(biāo)多于CT，如何有效的利用這些特征值得今后深入研究。

5.3 PET代謝指標(biāo) 關(guān)于PET對胰腺癌放療后療效預(yù)測或預(yù)示的報(bào)道較多。Su等[27]發(fā)現(xiàn)當(dāng)PET 40%代謝性腫瘤體積(metabolic tumor volume，MTV)<5.6 cm3時(shí)，SBRT后胰腺癌患者擁有更長的OS和PFS，MTV是OS和PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。Incerti等[28]認(rèn)為病灶糖酵解總量(total lesion glycolysis，ΔTLG)50與OS、PFS、無局部復(fù)發(fā)生存有關(guān)。

總之，精準(zhǔn)放療技術(shù)不斷提高，多模態(tài)影像結(jié)合勾畫靶區(qū)，“FLASH”放療可更好的保護(hù)正常組織，放療劑量模式向高劑量少分次方向發(fā)展。放療貫穿于胰腺癌各個(gè)期別，其中新輔助放療的作用得到進(jìn)一步證實(shí)，多藥聯(lián)合的強(qiáng)力化療方案是放療的主要聯(lián)合方式。CT、MRI的放射組學(xué)特征可作為預(yù)測胰腺癌放療結(jié)果的預(yù)測方式，此外，PET代謝指標(biāo)及超聲造影定量參數(shù)也可對胰腺癌放療效果有預(yù)測或預(yù)示作用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：任剛負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索，撰寫論文；王穎杰負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。