陳學(xué)軍 王夢(mèng)雅 唐雀美 沈月芳

黃疸是新生兒常見(jiàn)的一種臨床癥狀，并且是出生后第一周入院的主要原因，發(fā)病率居于新生兒住院病例的首位，近年來(lái)我國(guó)新生兒黃疸的發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)[1]。新生兒黃疸主要包括生理性黃疸和病理性黃疸。通常情況下，臨床大約有60%的足月新生兒和80%的早產(chǎn)兒在出生后會(huì)出現(xiàn)黃疸[2]。由高膽紅素血癥引起的新生兒黃疸，可能因膽紅素毒性而引起不同類(lèi)型的并發(fā)癥如異常精神運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)后遺癥和死亡[3]。早期對(duì)高膽紅素血癥患兒選用合適的干預(yù)治療，如光療、換血、藥物等，可預(yù)防或減輕膽紅素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，并使不良預(yù)后、死亡的發(fā)生率下降。其中換血療法應(yīng)用于新生兒高膽紅素血癥的治療中，可使患兒的血清膽紅素水平快速下降，有效去除致敏紅細(xì)胞、母體抗體等[4]，有效遏制溶血和阻止黃疸的進(jìn)展，被認(rèn)為是一種迅捷可靠的治療方式，但換血治療存在一定的風(fēng)險(xiǎn)[5]，需嚴(yán)格掌握其適應(yīng)癥。本文就新生兒高膽紅素血癥換血治療的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展綜述如下。

1 新生兒高膽紅素血癥

1.1 判斷標(biāo)準(zhǔn)：新生兒出生后的膽紅素水平是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，因此在診斷高膽紅素血癥時(shí)需考慮其胎齡、日齡和是否存在高危因素。對(duì)于胎齡≥35周的新生兒，目前多采用美國(guó)BHUTANI等[6]所制作的新生兒小時(shí)膽紅素列線(xiàn)圖或美國(guó)兒科學(xué)會(huì)（AAP）推薦的光療參考曲線(xiàn)作為診斷或干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)參考。當(dāng)膽紅素水平超過(guò)95百分位時(shí)定義為高膽紅素血癥，應(yīng)予以干預(yù)。根據(jù)不同的膽紅素水平升高程度，胎齡≥35周的新生兒高膽紅素血癥可以分為：重度高膽紅素血癥，即血清總膽紅素（TSB）峰值超過(guò)342 μmol/L（20 mg/dL）；極重度高膽紅素血癥，即TSB峰值超過(guò)427 μmol/L（25 mg/dL）；危險(xiǎn)性高膽紅素血癥，即TSB峰值超過(guò)510 μmol/L（30 mg/dL）[7]。

1.2 常見(jiàn)病因：新生兒高膽紅素血癥的病因復(fù)雜，表現(xiàn)多樣，主要病因有患兒的膽紅素生成排泄因素、圍生因素、感染因素、母乳因素等[1，8-10]。現(xiàn)圍生因素已超過(guò)感染因素成為引起新生兒高膽素血癥的主要因素。TAVAKOLIZADEH等[9]研究認(rèn)為新生兒膽紅素的水平與母親年齡、懷孕次數(shù)、產(chǎn)程等母體因素密切相關(guān)。丁國(guó)芳等[8]研究發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)、妊娠高血壓綜合征、出生體重下降和出生后紅細(xì)胞壓積增高對(duì)正常新生兒早期血清膽紅素水平有顯著影響（P＜0.001） ，而母親年齡 、分娩方式、 第二產(chǎn)程時(shí)間、催產(chǎn)素使用時(shí)間、出生體重等兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。崔花淑等[10]認(rèn)為感染也為重要致病因素，新生兒由于免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，容易引起感染導(dǎo)致紅細(xì)胞膜的破壞出現(xiàn)溶血。同時(shí)感染可造成肝臟功能障礙，抑制肝臟中葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性，大大降低肝臟結(jié)合膽紅素的能力導(dǎo)致血中未結(jié)合膽紅素的增高。

還有一些對(duì)需換血治療的新生兒高膽紅素血癥患兒的研究表明，常見(jiàn)病因還有新生兒溶血病（HDN）、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的缺乏、感染和原因未明等[5，11-13]。王曉嬌等[13]回顧性分析1996～2013年北京兒童醫(yī)院85例新生兒換血患兒中，新生兒母子血型不合溶血病 81例（95.3%），其中 Rh系統(tǒng)血型不合溶血?。≧h-HDN） 71例（87.7%），ABO系統(tǒng)血型不合溶血病（ABO-HDN）9例（11.1%），Rh合并ABO系統(tǒng)血型不合溶血病1例（1.2%）；葡萄糖-6- 磷酸脫氫酶缺乏癥 （G6PD）共 1例，占1.2%；不明原因的高膽紅素血癥共3例，占3.5%。YU等[12]對(duì)重慶地區(qū)614例新生兒高膽紅素血癥換血治療的嬰兒進(jìn)行了研究分析，發(fā)現(xiàn)368例（59.9%）為ABO血型不合，103例（16.8%）為病因不明。BUJANDRIC等[5]分析了塞爾維亞17年398例嚴(yán)重高膽紅素血癥換血患兒情況，發(fā)現(xiàn)母嬰ABO和Rh血型不相合是患兒發(fā)生高膽紅素血癥的主要原因。MICHAEL SGRO等[11]研究認(rèn)為母嬰ABO-HDN和G6PD酶缺乏是患兒發(fā)生高膽紅素血癥的主要原因，還有近25%的新生兒高膽紅素血癥不能明確其病因。能夠?qū)е聡?yán)重HDN的同種免疫性抗體還有Kell血型系統(tǒng)的抗-K和MNSs血型系統(tǒng)的抗-Mur等；其他可引起HDN的抗體還包括Rh血型系統(tǒng)的其他抗體，Duffy血型系統(tǒng)中的抗-Fya、抗-Fyb，Kidd血型系統(tǒng)的抗-Jka、抗-Jkb，以及MNSs血型系統(tǒng)的抗-M、抗-N、抗-s、抗-S等[14]。

1.3 主要危害：高膽紅素血癥是由于膽紅素的產(chǎn)生和消除不平衡而導(dǎo)致血液中膽紅素水平超過(guò)正常范圍引起。生理濃度的膽紅素具有強(qiáng)大的抗氧化功能，不僅可以抗自由基，還能夠抑制炎癥、抑制血管平滑肌增殖，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。同時(shí)它還具有抑制血小板活化的功能，能夠減少心腦血管事件的發(fā)生[15]。但超出一定范圍的膽紅素極易在全身多個(gè)臟器內(nèi)沉積，導(dǎo)致不同程度的損傷出現(xiàn)。新生兒高膽紅素血癥多以未結(jié)合膽紅素升高為其表現(xiàn)形式，若不及時(shí)處理，血液中過(guò)高的膽紅素越過(guò)新生兒血腦屏障，輕者表現(xiàn)為急性膽紅素腦病，重者表現(xiàn)為核黃疸，死亡率較高，即使存活也會(huì)引起不同程度的不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損害。DEY等[16]的前瞻性研究顯示新生兒高膽紅素血癥與聽(tīng)力損傷相關(guān)，亦有研究報(bào)道膽紅素的升高也可引起多臟器的損害，造成心、肝、腎的損傷[1]。

1.4 臨床干預(yù)和治療方法：新生兒高膽紅素血癥需要盡早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)干預(yù)，避免膽紅素腦病或核黃疸的發(fā)生。新生兒高膽紅素治療主要有光照、換血和藥物治療3類(lèi)方法[7]。光照療法在臨床上廣泛使用，方法簡(jiǎn)單有效，對(duì)于多數(shù)足月新生兒黃疸，光照療法為首選干預(yù)方法。在光的作用下，未結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄缘?Z、15E異構(gòu)體以及結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，直接經(jīng)過(guò)膽汁和尿液排出，進(jìn)而降低血清膽紅素。早期研究發(fā)現(xiàn)光療會(huì)造成新生兒發(fā)熱、腹瀉等短期不良反應(yīng)，但近年來(lái)研究顯示光療可通過(guò)氧化應(yīng)激、DNA損傷等機(jī)制增加病死率，并與兒童期腫瘤、黑色素痣、過(guò)敏性疾病及癲癇有相關(guān)聯(lián)系[17]。藥物治療起效慢，起輔助作用。常用藥物治療有肝酶誘導(dǎo)劑、白蛋白、靜脈用免疫球蛋白、微生態(tài)制劑以及中藥等，可有效緩解患兒的黃疸癥狀。撫觸療法可以增強(qiáng)患兒的機(jī)體免疫能力，促進(jìn)患兒神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉發(fā)育等。同時(shí)撫觸可以增加排便次數(shù)，達(dá)到間接去除膽紅素的目的[18-19]。換血是治療高膽紅素血癥最迅速有效的方法，可以在短時(shí)間內(nèi)去除體內(nèi)過(guò)多膽紅素，降低膽紅素腦病的發(fā)生，但同時(shí)具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，通常用于重癥患兒。

2 換血治療 換血治療是給患兒輸入成人的新鮮混合成分血液，從患兒血管抽出血液廢棄，可以短時(shí)間快速清除患者血中游離膽紅素、致敏紅細(xì)胞、抗體，一般2 h就可以使膽紅素降低50%左右，可有效防止膽紅素腦病的發(fā)生[20]。但換血治療也屬于大量輸血的一種，存在輸血治療所具有的風(fēng)險(xiǎn)，因此換血治療通常用于重癥患兒，且不可濫用。

2.1 換血指征：國(guó)內(nèi)換血治療指征主要參考2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)新生兒組制定的新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)[7]。具體如下 ：（1）出生胎齡≥35周以上的晚期早產(chǎn)兒和足月兒可參照2004年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)推薦的換血參考標(biāo)準(zhǔn)[21]，出生體重＜2 500 g的早產(chǎn)兒換血標(biāo)準(zhǔn)可參考以上共識(shí)[7]。在準(zhǔn)備換血的同時(shí)先給予患兒強(qiáng)光療4～6 h，若TSB水平未下降甚至持續(xù)上升，或?qū)τ诿庖咝匀苎純涸诠獐熀骉SB下降幅度未達(dá)到34～50 μmol/L（2～3 mg/dL）立即給予換血。（2）嚴(yán)重溶血，出生時(shí)臍血膽紅素＞76 mmol/L（4.5 mg/dL），血紅蛋白＜110 g/L，伴有水腫、肝脾大和心力衰竭。（3）已有急性膽紅素腦病的臨床表現(xiàn)者無(wú)論膽紅素水平是否達(dá)到換血標(biāo)準(zhǔn)，或TSB在準(zhǔn)備換血期間已明顯下降，都應(yīng)換血。在上述標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，還可以B/A（TSB與白蛋白比值）作為換血決策的參考，如胎齡≥38周新生兒B/A值達(dá)8.0，胎齡≥38周伴溶血或胎齡35～37周新生兒B/A值達(dá)7.2，胎齡35～38周伴溶血新生兒B/A值達(dá)6.8，可作為考慮換血的附加依據(jù)。

2.2 換血途徑與方法：傳統(tǒng)換血途徑是臍靜脈推注法，操作簡(jiǎn)便且管徑較大，但常引起平均動(dòng)靜脈壓升降的變化，降低心輸出量和靜脈回流量，影響組織器官灌注，可能造成插管性心律失常、腸穿孔及壞死性小腸結(jié)腸炎。目前傳統(tǒng)換血方法已被外周動(dòng)靜脈同步換血術(shù)所替代，主要選取股動(dòng)脈、肱動(dòng)脈、橈動(dòng)脈、腋動(dòng)脈抽血保證出血速度，再同步從外周靜脈注血，這一操作十分簡(jiǎn)便且創(chuàng)傷較小，能減少并發(fā)癥的發(fā)生，有效防止局部缺血壞死、栓塞出現(xiàn)，已普遍應(yīng)用于臨床[22]。

2.3 換血血液的選擇：根據(jù)致病的免疫機(jī)制進(jìn)行血液組分的輸注選擇，一般同型換血是主要原則，對(duì)于ABO-HDN，血液首要選擇O型紅細(xì)胞和AB型血漿；對(duì)于Rh-HDN，通常選用Rh血型同母親，ABO血型同患兒或O型血；對(duì)于相對(duì)少見(jiàn)的其他血系統(tǒng)（如MNS系統(tǒng)）HDN，選擇ABO血型同患兒或O型，且其不規(guī)則抗體對(duì)應(yīng)的抗原為陰性的紅細(xì)胞。為盡量減少患兒輸血的巨細(xì)胞病毒等感染風(fēng)險(xiǎn)、高血鉀影響以及避免輸血相關(guān)移植物抗宿主反應(yīng)，推薦新生兒換血宜使用洗滌或去除白細(xì)胞的紅細(xì)胞，紅細(xì)胞要“新鮮” （儲(chǔ)存期5 d內(nèi)） 且最好輻照[23]，但輻照后紅細(xì)胞應(yīng)立即進(jìn)行換血，以防止高鉀血癥的發(fā)生。但加拿大的ARIPI研究觀察分析顯示188名低出生體重早產(chǎn)兒（VLBW）應(yīng)用“新鮮”紅細(xì)胞（儲(chǔ)存期5.1±2.0 d）和189名VLBW應(yīng)用常規(guī)儲(chǔ)存期紅細(xì)胞（儲(chǔ)存期14.6±8.3 d）輸血對(duì)其臨床結(jié)局的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異， 該研究觀察的主要結(jié)局包括了整個(gè)ICU住院期間（最長(zhǎng)90 d）患兒的NEC、視網(wǎng)膜病、支氣管發(fā)育不良、腦室出血與發(fā)病率和死亡率，次要結(jié)局主要觀察其院感發(fā)生率[24]。

換血時(shí)紅細(xì)胞與血漿的比例目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)， 雙倍血容量換血較為常見(jiàn)。沈玉才等認(rèn)為2.5∶1球漿比例換血后貧血發(fā)生率更低[25]；也有研究指出患兒沒(méi)有貧血可選擇2∶1的血液換血，若需要換血的患兒同時(shí)存在貧血，則應(yīng)該選擇3∶1的血液為宜。如換血目的僅為糾正貧血時(shí)，采取單倍血容量換血（80～100 mL/kg）；如用于糾正高膽紅素血癥時(shí)，可采取雙倍血容量換血（160 ～ 200 mL/kg）[26]。

2.3 換血治療的并發(fā)癥及其預(yù)防和治療：換血治療過(guò)程中患兒的內(nèi)環(huán)境處于極不穩(wěn)定狀態(tài)，可導(dǎo)致不良反應(yīng)及結(jié)局，進(jìn)而影響治療順利開(kāi)展。新生兒高膽紅素血癥不良反應(yīng)及結(jié)局主要有高血糖癥、低鈣血癥、血小板減少、代謝性酸中毒和換血后輸血等。王曉嬌等[13]回顧性分析北京兒童醫(yī)院85例新生兒換血患兒中，經(jīng)換血治療后，總膽紅素?fù)Q出率為48.0%，間接膽紅素?fù)Q出率為47.8%。換血后血總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素、B/A值較換血前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。換血后發(fā)生不良反應(yīng)的患兒共77例，占90.6%。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為高血糖癥61例（79.2%）、低鈣血癥46例（59.7%）及低鉀血癥33例（42.9%），血小板減少癥28例（36.4%）及代謝性酸中毒l5例（19.5%）。YU等[12]對(duì)重慶地區(qū)614例新生兒高膽紅素血癥換血治療的嬰兒進(jìn)行了研究分析，發(fā)現(xiàn)換血治療相關(guān)不良事件包括血小板減少（54.6%）、高血糖（42.8%）、呼吸暫停（3.3%）和壞死性小腸結(jié)腸炎（1.3%），未有換血相關(guān)死亡的報(bào)告。BUJANDRIC等[5]研究了塞爾維亞398例新生兒高膽紅素血癥換血治療的患兒中，低鈣血癥和血小板減少癥是常見(jiàn)不良反應(yīng)，有1例新生兒發(fā)生呼吸衰竭。KIM等[27]的研究發(fā)現(xiàn)韓國(guó)23例換血患兒中，不良事件發(fā)生率為47.8%，發(fā)生在換血期間和/或24 h內(nèi)，其中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是低氧血癥和低血壓[27]。

新生兒高膽紅素血癥換血后常見(jiàn)不良反應(yīng)的預(yù)防和治療對(duì)改善患兒預(yù)后非常重要。首先，醫(yī)護(hù)人員在換血過(guò)程中應(yīng)注意以下問(wèn)題[7]：（1）換血過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)生命體征（體溫、心率、血壓和氧飽和度），并做好記錄。嚴(yán)格注意無(wú)菌操作。（2）注意監(jiān)測(cè)血?dú)?、血糖、電解質(zhì)（含血鈣離子）、血常規(guī)。（3）換血時(shí)需等容量勻速地抽出和輸入血液。輸注時(shí)間一般控制全程在90～120 min內(nèi)。（4）換血后可發(fā)生TSB反彈，應(yīng)繼續(xù)光療，并每4小時(shí)監(jiān)測(cè)TSB。如果監(jiān)測(cè)TSB超過(guò)換血前水平應(yīng)再次換血。其次，醫(yī)護(hù)人員要對(duì)換血治療中出現(xiàn)的常見(jiàn)不良反應(yīng)（高血糖癥、低鈣血癥、血小板減少、代謝性酸中毒等）及時(shí)對(duì)癥處理[28]。（1）高血糖：患兒換血后出現(xiàn)高血糖可能與換血時(shí)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，對(duì)胰島素產(chǎn)生拮抗作用以及靜脈輸注含糖液體有關(guān)。換血過(guò)程中避免輸入糖濃度≥10%的液體，且須密切監(jiān)測(cè)血糖動(dòng)態(tài)變化，尤其是對(duì)患有膽紅素腦病的高?；純?， 換血治療前中后、治療后12 h內(nèi)每3 h以及治療后3 d內(nèi)每12 h監(jiān)測(cè)血糖變化，根據(jù)血糖動(dòng)態(tài)變化適時(shí)調(diào)整進(jìn)糖濃度，防止因新生兒高血糖未及時(shí)處理造成嚴(yán)重后果。（2）低血鈣：換血治療后出現(xiàn)低血鈣考慮與換血采用的血源可能含有枸椽酸抗凝劑，而抗凝劑枸椽酸能與血液中的離子鈣結(jié)合，以及換血前所有患兒均曾接受藍(lán)光照射使鈣離子流失等因素有關(guān)，因此密切監(jiān)測(cè)血鈣至關(guān)重要，尤其是對(duì)日齡7 d內(nèi)的患兒，換血治療前中后分別監(jiān)測(cè)3次，且換血治療后6 h內(nèi)每2 h監(jiān)測(cè)以及治療后3 d內(nèi)每天1次監(jiān)測(cè)血鈣水平，并觀察有無(wú)抽搐等表現(xiàn)，靜脈補(bǔ)鈣時(shí)嚴(yán)防液體滲出。（3）血小板減少：血小板減少與換血血液為洗滌或懸浮紅細(xì)胞與血漿的混合血，幾乎不含血小板成分，而置換出的全血中含大量患兒自身血小板等有關(guān)。大部分血小板減少為無(wú)癥狀的暫時(shí)性血小板減少癥，由于血小板生成速度快，一般可自行恢復(fù)正常，不必常規(guī)輸注補(bǔ)充血小板。（4）代謝性酸中毒：代謝性酸中毒發(fā)生主要與血源保養(yǎng)液中含枸椽酸導(dǎo)致碳酸氫根降低、 大量碳酸氫根在換血時(shí)隨著血液排出等因素有關(guān)，換血治療全程及治療后積極監(jiān)測(cè)血?dú)猓绕鋵?duì)合并有膽紅素腦病的患兒，予換血治療前中后分別監(jiān)測(cè)血?dú)?，且治療? h內(nèi)每2 h監(jiān)測(cè)及治療后3 d內(nèi)每天監(jiān)測(cè)血?dú)?，及時(shí)補(bǔ)充碳酸氫鹽糾正酸中毒。

3 總結(jié)與展望 新生兒高膽紅素血癥的干預(yù)和診斷標(biāo)準(zhǔn)因患兒種族、病因等差異而有所不同。換血治療是治療新生兒高膽紅素血癥的一個(gè)快速且有效的方法，可使患兒的血清膽紅素水平迅速下降，但換血治療仍有一定的風(fēng)險(xiǎn)，其安全性仍受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，因此在臨床實(shí)踐中需要充分掌握換血指征，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎選擇換血治療，在治療過(guò)程中也應(yīng)當(dāng)重視患兒內(nèi)環(huán)境變化，密切監(jiān)測(cè)。換血治療的方法和途徑也在不斷地進(jìn)步，目前國(guó)內(nèi)有關(guān)新生兒換血治療的前瞻性研究尚少，新生兒換血對(duì)其成年后的長(zhǎng)期影響研究幾無(wú)，因此大樣本和多中心的系統(tǒng)地對(duì)新生兒高膽紅素血癥換血治療的研究仍有必要。早期發(fā)現(xiàn)和治療易發(fā)生高膽紅素血癥的患兒，避免膽紅素腦病的發(fā)生，也是我們努力的方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突