諶虎，周麗平，王宇虹，余鋰鐳，江洪

(1.武漢大學人民醫(yī)院心內科，武漢 430060； 2.武漢大學心臟自主神經研究中心，武漢 430060)

高血壓作為心血管系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病，會導致心、腦、腎等多器官功能損害，近年來年輕人群高血壓的發(fā)病率逐年升高[1]。高鈉低鉀飲食、超重/肥胖、過量飲酒以及長期精神緊張等是導致我國高血壓發(fā)病的重要危險因素[1]，但晝夜節(jié)律紊亂可能也是導致高血壓發(fā)病的另一重要原因。現(xiàn)代社會中，夜間上班、輪班工作或倒時差等成為人體晝夜節(jié)律紊亂的主要誘因，不僅會增加高血壓的患病風險，還會降低高血壓患者的血壓控制達標率[2]。大量研究表明，晝夜節(jié)律紊亂會導致自主神經功能紊亂(即交感神經活性增加、迷走神經張力抑制)，通過抑制松果體中褪黑素的合成和分泌以及激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)等，促進高血壓的發(fā)生發(fā)展[3-5]?，F(xiàn)就晝夜節(jié)律紊亂促進高血壓發(fā)生發(fā)展的機制以及針對相關機制的潛在干預策略予以綜述，以期改善晝夜節(jié)律紊亂所致高血壓的預后，降低晝夜節(jié)律紊亂對心血管系統(tǒng)的遠期不利影響。

1 血壓的晝夜節(jié)律性調控

幾乎所有生物的晝夜節(jié)律都受晝夜節(jié)律時鐘系統(tǒng)的調控。視交叉上核作為起主導作用的生物時鐘晝夜節(jié)律控制器，不僅可以產生大致24 h的內源性分子和行為晝夜節(jié)律周期，還會根據外源性的24 h光暗循環(huán)的晝夜節(jié)律變化進行重置和同步[6]。視交叉上核將經視網膜-視網膜下丘腦束傳遞來的外源性光暗晝夜節(jié)律信號轉換為神經和(或)體液信號，從而對不同生理和行為的日夜節(jié)律進行調控[6]，同時也對血壓的日夜變化進行調控。

正常人24 h生理血壓呈現(xiàn)規(guī)律的“雙峰一谷”的晝夜波動，且夜晚的平均血壓較白晝低10%～20%[7]。血壓調節(jié)因素，如自主神經、褪黑素以及RAAS具有明顯的內源性晝夜節(jié)律，并參與血壓的晝夜節(jié)律調控。自主神經系統(tǒng)的交感神經張力(循環(huán)中去甲腎上腺素和腎上腺素水平)的最低值出現(xiàn)在2：00～4：00，最大值出現(xiàn)在16：00～18：00，呈余弦振蕩[8]。然而交感神經系統(tǒng)的晝夜節(jié)律峰值與血壓之間有一定的時間差[9]。在正常靜息人群中，支配心臟的迷走神經張力(由心率變異性評估)大約在8：00出現(xiàn)晝夜峰值，這與生理性血壓谷值相重合[9]。自主神經節(jié)后纖維可釋放去甲腎上腺素或乙酰膽堿這兩種具有不同生理效應的神經遞質作用于心臟和外周血管，調節(jié)心率、心肌舒縮功能以及外周血管阻力，從而共同維持血壓正常[10]。松果體中褪黑素的晝夜節(jié)律分泌通過調節(jié)血管舒縮以及自主神經功能的日夜變化調控血壓[11]。腎臟交感神經和RAAS通過調節(jié)腎臟血管舒縮功能以及腎臟水鹽代謝維持機體體液平衡，從而維持血壓的日夜節(jié)律波動[4,12]。

2 晝夜節(jié)律紊亂促進高血壓的發(fā)生發(fā)展

倒時差、夜間工作或輪班工作人群，由于不規(guī)律或延長的光暗周期變化刺激致使晝夜節(jié)律紊亂，導致血壓升高，心臟功能惡化，促進高血壓的發(fā)生發(fā)展。Scheer等[13]將健康成人置于28 h的明暗循環(huán)中制造晝夜節(jié)律紊亂模式，干預7 d后發(fā)現(xiàn)平均動脈壓較基礎水平升高3%。由于現(xiàn)實中不會出現(xiàn)如此規(guī)律的晝夜節(jié)律紊亂，學者們又進行了臨床調查研究，結果發(fā)現(xiàn)，與正常作息人群相比，長期輪班工作人群的24 h收縮壓和舒張壓分別增加3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、1.5 mmHg[14]，且夜間工作12 h后，血壓和心率持續(xù)增加，休息36 h后血壓依然處于升高狀態(tài)[15]。每日24 h的光照干預6周后不僅會導致大鼠血壓顯著升高，還會促進左心室纖維化和左心室肥厚[16]。以上研究表明，夜間工作導致的晝夜節(jié)律紊亂不僅能夠升高血壓、延遲血壓恢復到正常水平，還能促進左心室肥厚和纖維化，惡化心臟功能，促進高血壓的病程進展。Morris等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，長期輪班工作升高血壓的同時，心臟迷走神經張力也降低8%～15%、24 h尿腎上腺素排泄率下降7%，表明晝夜節(jié)律紊亂導致自主神經功能的紊亂，即交感神經活性增強和迷走神經張力抑制可能是導致血壓升高的原因。該研究還發(fā)現(xiàn)，白細胞介素-6、C反應蛋白以及腫瘤壞死因子-α等心血管炎癥標志物顯著升高，并使心血管疾病的患病風險增加[14]。

高血壓患者的降壓達標不僅會減慢高血壓的病程進展，還能顯著降低心功能不全、卒中、腎臟功能衰竭等遠期并發(fā)癥的發(fā)生率[1]。Park等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，輪班工作高血壓患者藥物降壓治療后的降壓達標率顯著低于正常作息高血壓患者，表明晝夜節(jié)律紊亂能減弱降壓藥物的降壓效果、降低高血壓患者的降壓達標率，增加心、腦、腎等靶器官遠期功能損傷的發(fā)生風險。

以上表明，輪班工作導致的晝夜節(jié)律紊亂不僅會促進高血壓的發(fā)生發(fā)展，還會降低高血壓的血壓控制率，而自主神經功能紊亂可能是高血壓的潛在發(fā)病機制，并可作為治療晝夜節(jié)律紊亂高血壓的潛在靶點。

3 晝夜節(jié)律紊亂導致血壓升高的機制

3.1增加中樞交感神經輸出 壓力應激條件下，腦干中活性氧增加是導致血壓持續(xù)升高的重要原因。在自發(fā)性高血壓大鼠中，血壓升高與腦干中活性氧增加導致交感神經元激活以及中樞交感神經輸出顯著相關[17]。腦干中的延髓頭端腹外側核(rostral ventrolateral medulla，RVLM)作為血壓調控的高級中樞，其發(fā)出神經纖維投射到頸1腎上腺素神經元；RVLM中的交感神經核團激活會釋放谷氨酸，從而促進頸1腎上腺素神經元合成腎上腺素，增加中樞交感神經輸出，以調控血壓[18]。壓力應激條件下，大腦中活性氧類的大量生成主要由血管緊張素Ⅱ 1型受體介導[17]。Kishi和Sunagawa[3]的研究顯示，短期的晝夜節(jié)律紊亂會使正常和自發(fā)性高血壓大鼠的血壓升高，但晝夜節(jié)律紊亂后第3天，正常大鼠的血壓降至正常水平，表明正常血壓大鼠在短期晝夜節(jié)律紊亂后，可通過一定機制使血壓恢復正常，而高血壓狀態(tài)下的血壓晝夜節(jié)律調控機制受損。該研究還發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律紊亂的自發(fā)性高血壓大鼠的血壓一直處于升高狀態(tài)，并伴有心率的顯著增加以及尿腎上腺素排泄顯著降低[3]，提示交感神經活性增加可能是晝夜節(jié)律紊亂致血壓升高的機制。給予晝夜節(jié)律紊亂組大鼠RVLM微量注射血管緊張素Ⅱ 1型受體拮抗劑氯沙坦發(fā)現(xiàn)，大鼠的血壓和心率降低，尿腎上腺素排泄增加，同時RVLM中活性氧類明顯減少[3]。表明晝夜節(jié)律紊亂可通過血管緊張素Ⅱ 1型受體介導RVLM中的活性氧類生成，激活交感神經，升高血壓。

一氧化氮是一種重要的細胞內信號調節(jié)物，主要由L-精氨酸在內皮型或神經型一氧化氮合酶的作用下催化分解生成一氧化氮；RVLM中一氧化氮生成增加可抑制交感神經元輸出，降低血壓[17]。Arraj和Lemmer[19]將敲除內皮型一氧化氮合酶小鼠置于正常光暗循環(huán)環(huán)境2周后，再置于完全昏暗條件下干預2周發(fā)現(xiàn)，處于正常光暗循環(huán)和完全昏暗條件下的小鼠的血壓無明顯變化。以上研究表明，RVLM中一氧化氮生成增加可降低血壓，但并不參與血壓晝夜節(jié)律變化的神經機制。

綜上所述，由光暗周期變化所致的晝夜節(jié)律紊亂通過促進RVLM中活性氧類生成、激活RVLM中的交感神經元、增加中樞交感輸出升高血壓，且晝夜節(jié)律紊亂對自發(fā)性高血壓的影響更為顯著。β受體阻滯劑、迷走神經刺激、腎臟去神經(renal denervation,RDN)治療等干預策略可抑制晝夜節(jié)律紊亂所致的中樞交感神經輸出，為晝夜節(jié)律紊亂性高血壓的治療提供選擇。

3.2抑制褪黑素的合成和分泌 褪黑素是一種主要由松果體分泌的神經內分泌激素，外界光暗時相的晝夜節(jié)律變化通過視交叉上核主時鐘對褪黑素的合成和分泌進行晝夜節(jié)律性調控。視交叉上核通過室旁核的自主神經元、脊髓第1胸段交感節(jié)前神經元以及頸上神經節(jié)的多級腎上腺交感神經通路投射到松果體，交感神經末梢釋放的去甲腎上腺素與松果體細胞膜上的β和α腎上腺素受體結合，并激活環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A-環(huán)腺苷酸反應結合蛋白和磷脂酶C-Ca2+-蛋白激酶C信號通路，進而促進褪黑素的合成[20]。持續(xù)性的光照或夜間光照能抑制褪黑素的合成和分泌[21]，并增加血壓對去甲腎上腺素的反應性[22]。研究證實，切除松果體或持續(xù)光照誘導的褪黑素缺陷大鼠均會發(fā)展為高血壓[5]，并且高血壓患者的血清褪黑素水平與高血壓導致的左心室肥厚嚴重程度呈負相關[23]，表明晝夜節(jié)律紊亂可通過抑制褪黑素的合成和分泌升高血壓，其機制可能是褪黑素與血管上的受體結合減少，提高環(huán)腺苷酸的水平、降低細胞內Ca2+的水平,促進磷脂酶C、二酰甘油、磷脂酰肌醇的生成，并降低一氧化氮的水平，從而收縮血管，增加外周阻力。Cakan和Yildiz[24]的研究發(fā)現(xiàn)，夜間倒班工作護士的褪黑素的晝夜節(jié)律變化被抑制，且平均血壓水平略高于白天工作人群。而補充褪黑素能夠顯著降低血壓水平、抑制高血壓的發(fā)生發(fā)展，并改善高血壓的遠期預后[25-26]。綜上所述，晝夜節(jié)律紊亂通過抑制褪黑素的合成和分泌，抑制血管一氧化氮合成，收縮血管，增加外周阻力，從而導致高血壓的發(fā)生。補充褪黑素可能是降低晝夜節(jié)律紊亂高血壓的有效治療策略。

3.3激活腎交感神經和RAAS導致體液潴留 腎臟作為機體最主要的水鹽代謝器官，通過交感神經和RAAS調節(jié)機體血管舒縮、水鹽代謝，調控血壓的晝夜變化。白天光照會升高大鼠血壓，增加心率，同時伴有腎臟傳出交感神經活性增加，胃迷走神經張力降低[27]。腎臟交感神經激活可促進腎臟入球動脈收縮，降低腎臟有效濾過率，增加有效循環(huán)血量，這可能是晝夜節(jié)律紊亂通過增加腎交感神經活性升高血壓的機制。研究進一步證實，輪班工作者24 h尿腎上腺素排泄率顯著下降[14]。Gordon和Lavie[28]發(fā)現(xiàn)，正常光暗循環(huán)條件下，犬的尿量和鈉排泄量在白晝達到高峰，而滲透壓和鉀排泄量在夜間達到高峰，這與夜間血漿抗利尿激素、醛固酮和血漿腎素活性顯著增加相關。光暗循環(huán)周期倒置5周后，大鼠血漿腎素活性、醛固酮水平的日夜節(jié)律完全倒置[4]，且持續(xù)性光照干預會抑制大鼠飲水，減少尿量和鈉排泄[29]，表明光暗循環(huán)變化所致的晝夜節(jié)律紊亂可通過RAAS促進腎臟對水鹽的重吸收，增加有效循環(huán)血流量，從而升高血壓。Murck等[30]對非藥物治療抑郁癥患者進行完全睡眠剝奪40 h后發(fā)現(xiàn)，在恢復正常睡眠期間，血漿腎素水平顯著升高。綜上所述，晝夜節(jié)律紊亂可導致腎交感神經激活和血漿腎素增加，并激活RAAS，使外周小動脈收縮，增加外周循環(huán)阻力，促進腎臟對水鈉的重吸收,從而導致高血壓的發(fā)生。目前常用的降壓藥物β受體阻滯劑、利尿劑以及RDN治療可能是降低晝夜節(jié)律紊亂高血壓的有效策略。

4 降低晝夜節(jié)律紊亂所致高血壓的潛在干預策略

4.1自主神經干預策略 自主神經失衡(交感神經活性增加和迷走神經張力降低)是晝夜節(jié)律紊亂升高血壓的神經機制。目前有多種神經調控方式，如頸迷走神經刺激、耳緣迷走神經刺激以及RDN治療術，可使自主神經再平衡(拮抗交感神經活性、增加迷走神經張力)，這些可能是治療晝夜節(jié)律紊亂致高血壓的潛在干預策略[31-33]。

4.1.1迷走神經刺激 目前迷走神經刺激可分為傳出迷走神經刺激和傳入迷走神經刺激，迷走神經刺激可以再平衡自主神經，降低心率，減少每分鐘心臟搏出量，從而發(fā)揮降低血壓的作用。在鹽敏感性高血壓大鼠模型中，頸傳出迷走神經刺激干預4周后平均動脈壓顯著降低[31]。Chapleau等[34]發(fā)現(xiàn)，傳出迷走神經刺激還能顯著緩解高血壓相關內皮功能損害和主動脈硬化。但由于傳出迷走神經刺激需要在頸部通過手術置入刺激電極，存在損傷血管、神經等可能，使其臨床應用受到限制。解剖學證據顯示，迷走神經耳支是副交感神經系統(tǒng)在體表唯一的傳入神經纖維，最后主要匯集在孤束核中[35]。刺激迷走神經耳支能夠激活孤束核中的感覺神經元，增加中樞迷走神經輸出。研究表明，低強度迷走神經耳支刺激通過抑制心臟左側星狀神經節(jié)活性，降低心肌梗死犬缺血性室性心律失常的易感性，并顯著降低血漿去甲腎上腺素水平[36-37]。Zhou等[32]的研究表明，低強度迷走神經耳支刺激干預4周能顯著降低鹽敏感性高血壓大鼠的血壓，改善高血壓所致的心臟舒張功能障礙，并且還能降低左心室纖維化以及炎癥細胞浸潤。與傳出迷走神經刺激相比，低強度迷走神經耳支刺激不僅能再平衡自主神經，降低交感神經活性，還具有安全、有效、無須手術的特點，其應用于臨床降壓的可行性更高。

4.1.2RDN治療 RDN治療被認為是非藥物治療頑固性高血壓的有效策略。RDN可能通過增加室旁核中γ-氨基丁酸神經元的活性降低腦干中多巴胺水平和交感神經張力[33,38]、舒張腎臟入球動脈、增加腎小球濾過率、減少有效循環(huán)血流量降低血壓。RDN還能恢復代謝相關性高血壓的正常晝夜節(jié)律變化，改善血管內皮功能，減少氧化應激對心血管系統(tǒng)的損害[39]。此外，RDN的短期和長期降壓作用也得到驗證。Townsend等[40]采用經導管RDN治療高血壓患者3個月后，在無降壓藥物治療的情況下，患者的收縮壓和舒張壓分別降低了5.5 mmHg和4.8 mmHg，且無不良事件發(fā)生。在一項納入40例頑固性高血壓患者的臨床研究中，經RDN治療1年后降壓作用依然存在(收縮壓和舒張壓分別降低了27 mmHg和17 mmHg),同時無與導管消融相關的嚴重不良事件發(fā)生[41]。經導管射頻RDN治療頑固性高血壓的有效性和安全性在多項多中心隨機對照研究中得到驗證[42-44]。RDN因具有損傷性，目前僅用于藥物難治性高血壓的治療，RDN的消融方式有冷凍球囊消融、經導管射頻消融等方式，但何種RDN消融方式能有效降低晝夜節(jié)律紊亂所致交感神經的活性，值得進一步探究。

4.2褪黑素改善晝夜節(jié)律紊亂降低血壓 褪黑素在血壓的調節(jié)中起著重要作用，是一種潛在的天然降壓藥物，其有效性和安全性在動物和臨床研究中得到了驗證[16,26]。在持續(xù)性光誘導的高血壓大鼠模型中，補充褪黑素不僅能降低血壓，還能改善左心室肥厚及左心室纖維化、減少左心室和主動脈的氧化應激損害[16]。在臨床研究中，褪黑素對健康或高血壓患者均有降壓作用[26,45]。Scheer等[26]的一項安慰劑對照、隨機、雙盲研究顯示，高血壓患者口服褪黑素(2.5 mg/d)3周后，血壓顯著降低；口服褪黑素(2～5 mg/d)90 d后，非杓型血壓模式顯著改善。補充的褪黑素與血管上的受體結合可降低環(huán)腺苷酸的水平、增加細胞內Ca2+的水平,降低磷脂酶C、二酰甘油、磷脂酰肌醇的生成，提高一氧化氮的水平，從而降低外周阻力，舒張血管，發(fā)揮降低血壓的作用[46]。另有臨床研究顯示，褪黑素在降低正常人血壓的同時還能降低循環(huán)中兒茶酚胺水平以及血管反應性[45]，其機制為褪黑素抑制了大腦中5-羥色胺的釋放，抑制交感神經或激活副交感神經[47]，從而發(fā)揮降壓作用。Akbar等[48]的研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素也能顯著降低代謝性高血壓患者的血壓。以上研究表明，補充的褪黑素可作用于血管，增加一氧化氮的生成，舒張血管，降低外周血管阻力；同時還能進入大腦，抑制中樞交感神經輸出，降低晝夜節(jié)律紊亂所致的高血壓，改善心血管系統(tǒng)遠期預后，且對其他類型的高血壓也有效。

4.3降壓藥物的時間療法 β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑等多種降壓藥物被廣泛用于臨床高血壓的治療。不同服藥時間產生的降壓效果具有差異性。臨床研究表明，夜間服用降壓藥物能夠顯著降低夜間血壓的水平[49-51]。多中心、前瞻性對照臨床研究顯示，夜間服用降壓藥物能顯著降低心肌梗死、心力衰竭、卒中等不良心血管事件的發(fā)生率[52]。與清醒狀態(tài)下服用降壓藥物相比，夜間服用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑還能將非杓型血壓模式恢復到正常血壓晝夜節(jié)律模式[53]。Fukuda等[54]發(fā)現(xiàn)，清醒狀態(tài)下服用奧美沙坦降壓治療也能恢復慢性腎臟疾病非杓型高血壓的血壓模式。但也有研究顯示，降壓藥物降低24 h血壓、覺醒時血壓、清醒時血壓、夜間血壓以及恢復血壓晝夜節(jié)律模式與用藥時間無關[55]。不同時間服用降壓藥物產生的不同降壓作用可能與年齡、性別、藥物劑量等有關。Poulter等[56]的研究顯示，白天和夜晚服用降壓藥物的降壓作用無顯著差異，且年齡和性別對不同時間服藥的降壓作用無顯著影響。研究表明，不同時間服用降壓藥物產生不同的降壓效果可能與降壓藥物劑量以及藥物半衰期有關[57]。盡管晝夜節(jié)律紊亂主要通過光時相變化影響血壓調節(jié)因子升高血壓，根據患者血壓的晝夜節(jié)律紊亂變化規(guī)律進行藥物治療能夠獲得更加滿意的治療效果，但由于降壓藥物的時間療法效果存在爭議，因此對晝夜節(jié)律紊亂所致高血壓的作用仍值得探究。

5 結 語

高血壓作為心血管系統(tǒng)的常見疾病，受多種不良生活工作方式以及遺傳因素的影響。夜間上班、輪班工作或倒時差會導致晝夜節(jié)律紊亂，從而增加中樞以及腎交感神經流出，激活RAAS,抑制褪黑素的合成和分泌，導致血壓升高。對于長期輪班工作的高血壓患者，當藥物降壓效果不理想時，臨床醫(yī)師應該警惕可能是晝夜節(jié)律紊亂所致，此時建議患者更換工作環(huán)境，恢復正常晝夜節(jié)律，通過自主神經調控策略或補充褪黑素恢復自主神經平衡，采用降壓藥物的時間療法來降低血壓，從而延緩或阻止高血壓并發(fā)癥的發(fā)生。