胡星怡，尹文娟，吳梅娟

淋巴瘤是一組高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，其合并其他實(shí)體瘤者少見，多為個(gè)案報(bào)道[1-2]。淋巴瘤合并實(shí)體瘤屬于多發(fā)性原發(fā)惡性腫瘤(multiple primary malignant neoplasms, MPMN)，其定義為：每個(gè)腫瘤均為惡性；腫瘤發(fā)生在不同部位，兩者不相連續(xù)；有其獨(dú)特的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及轉(zhuǎn)移途徑。文獻(xiàn)報(bào)道兩種或兩種以上的實(shí)體腫瘤多見[3-6]。本文探討7例淋巴瘤合并實(shí)體瘤的臨床病理特征、診斷及鑒別診斷，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高臨床與病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2015年1月～2020年6月中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/浙江省腫瘤醫(yī)院收治的7例淋巴瘤合并實(shí)體瘤標(biāo)本。按WHO(2017)淋巴瘤分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型及分期，標(biāo)本或切片均送病理檢查，每例標(biāo)本均經(jīng)2名淋巴瘤?？撇±磲t(yī)師診斷，并經(jīng)病理復(fù)核。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，脫水浸蠟，包埋后切片，分別行HE和免疫組化EnVision法染色?？贵w包括CD5、CD20、Cyclin D1，均購自羅氏公司。

1.3 療效評價(jià)淋巴瘤療效根據(jù)血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，分為完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)和復(fù)發(fā)。實(shí)體瘤療效根據(jù)mRECIST(2009)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。

1.4 隨訪本組7例患者通過查閱病例及電話進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間2～57個(gè)月(表1)。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征7例患者中男性5例，女性2例，年齡48～74歲，平均62歲。7例淋巴瘤均為非霍奇金淋巴瘤；黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)(extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associatede, MALT)淋巴瘤2例，套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)2例，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)1例，濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)1例，Burkitt淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma, BL)1例。根據(jù)Ann Arbor分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期2例，Ⅳ期3例(表1)。

7例實(shí)體瘤中合并胃癌2例，肺腺癌2例，子宮內(nèi)膜癌1例，甲狀腺癌1例，來源不明的鱗狀細(xì)胞癌1例。根據(jù)Ann Arbor分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期2例，Ⅳ期1例，未分期1例(表1)。

7例患者中有5例為同時(shí)性腫瘤，2例為異時(shí)性腫瘤。例2實(shí)體瘤晚于淋巴瘤48個(gè)月，例5實(shí)體瘤晚于淋巴瘤107個(gè)月。5例淋巴瘤和實(shí)體瘤侵犯不同器官，2例侵犯同一器官。侵犯同一器官包括：(1)胃1例，例1為MALT淋巴瘤合并高～中分化腺癌，癌浸潤至黏膜下層，淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移；(2)甲狀腺1例，例6為左、右甲狀腺DLBCL，累及右側(cè)頸部淋巴結(jié)，右側(cè)甲狀腺微小乳頭狀癌。

2.2 病理特征MALT淋巴瘤以邊緣區(qū)B細(xì)胞增生為主，細(xì)胞小，胞質(zhì)豐富透亮，形態(tài)溫和(圖1)。MCL由形態(tài)單一的小淋巴樣細(xì)胞彌漫性、結(jié)節(jié)狀或套區(qū)分布，核不規(guī)則，常見小血管玻璃樣變性(圖2～5)。DLBCL可見中等至大細(xì)胞彌漫增生，中心母細(xì)胞樣細(xì)胞為主，核圓形或卵圓形，空泡狀，1～3個(gè)核仁。FL可見中心細(xì)胞結(jié)節(jié)狀增生，散在分布中心母細(xì)胞。BL可見特征性的星空現(xiàn)象，形態(tài)單一的腫瘤性淋巴細(xì)胞彌漫生長，核分裂多見。實(shí)體瘤大多為腺癌(圖6)，其病理形態(tài)見異型增生的腺管樣結(jié)構(gòu)，呈篩狀、迷路樣、乳頭狀或條索狀排列，浸潤性生長。

2.3 預(yù)后7例患者中，1例接受單純手術(shù)治療，1例接受單純免疫治療，其余5例接受綜合治療。7例患者中，1例治療未結(jié)束，1例CR，3例SD，1例死亡(實(shí)體瘤進(jìn)展死亡)，淋巴瘤復(fù)發(fā)1例(例5)。

3 討論

淋巴瘤合并實(shí)體瘤屬于MPMN，是惡性腫瘤的少見形式。MPMN的惡性生物學(xué)行為與患者年齡、遺傳學(xué)因素、醫(yī)源性因素(放、化療)[7]、DNA損傷修復(fù)缺陷[5]、化學(xué)性致癌物(如吸煙飲酒)[8]等有關(guān)。淋巴瘤合并實(shí)體瘤的獨(dú)特之處在于兩種腫瘤既可發(fā)生于同一部位，也可發(fā)生于不同部位[9]。間隔時(shí)間<6個(gè)月為同時(shí)性MPMN，>6個(gè)月為異時(shí)性MPMN。本組含5例同時(shí)性MPMN，2例異時(shí)性MPMN。本組2例異時(shí)性MPMN均考慮與化療相關(guān)[7]，例5還可能與吸煙史有關(guān)[8]。

淋巴瘤合并實(shí)體瘤中最常見的淋巴瘤為B細(xì)胞淋巴瘤，而B細(xì)胞淋巴瘤中最常見的為DLBCL、FL等[10]。甲狀腺淋巴瘤中以DLBCL最常見，其次為MALT淋巴瘤[11]。甲狀腺微小乳頭狀癌外科治療預(yù)后好[12]；甲狀腺淋巴瘤建議行全身化療聯(lián)合局部放療[11,13]。

FL屬于低級別淋巴瘤，經(jīng)診斷后5年實(shí)體瘤的發(fā)病率為3.8%～5.68%[14-15]。一項(xiàng)回顧性多中心研究顯示：FL合并實(shí)體瘤最常見的是乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌。淋巴瘤合并子宮內(nèi)膜癌鮮有報(bào)道。男性、女性(服用苯達(dá)莫司汀)、年齡<65歲及放療均是FL合并實(shí)體瘤發(fā)生的高危因素[14-15]。

MCL占非霍奇金淋巴瘤的3%～10%，以往認(rèn)為預(yù)后不良，臨床試驗(yàn)顯示年輕患者可以通過大劑量化療、自體干細(xì)胞移植和大劑量阿糖胞苷獲益，老年患者可通過使用利妥昔單抗和苯達(dá)莫司汀獲益[16]，延長患者生存期。

胃淋巴瘤占胃腸道淋巴瘤的55%～65%，占結(jié)外淋巴瘤的30%～40%[17]。內(nèi)鏡下不能鑒別胃淋巴瘤和胃癌，但仍是病例的初始診斷和隨訪及獲得活檢標(biāo)本必不可少的工具[18]。本組例1即為活檢漏診，通過胃癌根治手術(shù)診斷MALT淋巴瘤。幽門螺桿菌感染引起的慢性炎癥與胃淋巴瘤，尤其是MALT淋巴瘤的相關(guān)性已被證實(shí)。通過抗菌療法根治幽門螺桿菌后，部分胃MALT淋巴瘤就會(huì)消退[19]。因此，胃MALT淋巴瘤合并胃癌的預(yù)后取決于胃癌的治療。

淋巴瘤合并實(shí)體瘤是MPMN的獨(dú)特亞型，早期發(fā)現(xiàn)并正確診斷非常關(guān)鍵，PET-CT對發(fā)現(xiàn)淋巴瘤合并實(shí)體瘤具有一定貢獻(xiàn)。Ladrón等[20]對800例MPMN進(jìn)行PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)：新診斷腫瘤患者同時(shí)性MPMN的檢出率為7%，接受治療的腫瘤患者在隨訪期間出現(xiàn)異時(shí)性MPMN的檢出率為9%。本組中有1例經(jīng)PET-CT檢查示淋巴瘤合并實(shí)體瘤。對于多病灶間不符合腫瘤的侵犯及轉(zhuǎn)移規(guī)律，或經(jīng)治療后出現(xiàn)個(gè)別病灶的緩解情況，與大部分病灶明顯不符時(shí)，應(yīng)行病灶活檢。手術(shù)標(biāo)本病理診斷前應(yīng)充分查閱臨床及影像學(xué)資料，病理大體檢查時(shí)需警惕實(shí)體腫瘤的瘤周可觸及或送檢的腫大融合淋巴結(jié)未必都是轉(zhuǎn)移，需考慮淋巴瘤的可能性，且實(shí)質(zhì)臟器的腫瘤也需考慮淋巴瘤累犯的可能性。一些非常見部位的病灶，更需仔細(xì)鑒別是轉(zhuǎn)移還是淋巴瘤。最終根據(jù)其鏡下形態(tài)，淋巴瘤合并實(shí)體瘤的診斷并不困難，但仍需警惕與轉(zhuǎn)移癌、復(fù)發(fā)癌的鑒別。目前，淋巴瘤合并實(shí)體瘤發(fā)生的高危因素及預(yù)防手段尚不清楚，需進(jìn)行多中心大樣本分析。多學(xué)科討論對MPMN患者的治療及預(yù)后起積極作用。