謝卓汐，李浩

隨著人口老齡化社會的到來，腦卒中成為世界第二位致死原因，是我國成人首位致死、致殘的原因[1]。我國每年約有300萬人發(fā)生卒中，值得注意的是，顱內外血管狹窄是導致腦卒中的主要原因，并與卒中復發(fā)的高風險有關[2]。隨著神經介入水平的提高，血管內介入治療憑借其微創(chuàng)、安全、有效成為腦血管狹窄的一線治療方案。目前血管內治療一般可分為三種亞型:單純球囊擴張血管成形術(PTBA)、球擴式支架置入術或自膨式支架置入術，其中對比PTBA，支架置入術具有更好的有效性[3]。支架根據其種類分為裸支架(BMS)、聚合物支架、藥物涂層支架(DES)、可降解支架，DES及聚合物支架術后并發(fā)癥低于BMS，臨床療效明顯優(yōu)于BMS[4]。

支架內再狹窄(ISR)是指動脈支架因動脈損傷而逐漸狹窄，定義為支架內或支架邊緣3 mm范圍內經血管造影證實的>50%狹窄[5]。在冠脈支架置入治療中，BMS術后ISR的發(fā)生率約為20%～35%，DES再狹窄率仍有5%～10%，腦血管支架術后ISR發(fā)生率在20%～30%[6]。可見，ISR仍然是神經介入治療術后面對的棘手問題，ISR會使支架不能發(fā)揮原有價值，增加遠期腦血管意外的危險。目前已有許多關于冠脈ISR的研究，但由于神經介入起步較晚，對于腦血管ISR的研究落后于冠脈ISR。本文將從顱內外血管ISR的病理生理機制、危險因素、預測因子、診斷、治療等方面作一綜述。

1 病理生理機制

1.1 炎癥反應、動脈內膜增生及動脈重塑 ISR與支架置入后炎癥反應的啟動、動脈內膜增生及動脈重塑有關。支架屬于異物，置入過程中急性機械損傷后，血小板、纖維蛋白沉積在動脈受損部位，包括中性粒細胞在內的白細胞通過白細胞-血小板相互作用被招募到損傷部位[7]。隨著時間增加，來自血小板、白細胞和血管平滑肌細胞的細胞因子和生長因子的作用最終導致新內膜增生和血管壁重建。術后血管壁的重塑可以是收縮性或適應性，收縮性重塑常伴有動脈內膜增生，導致血管管腔直徑改變。Tiyerili等[8]通過小鼠模型證實在血管損傷后中性粒細胞通過釋放髓過氧化物酶(MPO)、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)和氧自由基加重炎癥反應，在新內膜增生中起重要作用，而某些淋巴細胞亞群被證明可以抑制炎癥。

支架術后的免疫反應被認為是促進ISR發(fā)生的機制之一。在再狹窄病例中，巨噬細胞占新內膜的比例是無再狹窄病例的3倍，這與巨噬細胞通過極化為促炎M1表型并分泌誘導內皮細胞生長相關介質密切相關[9]。支架種類也可能影響ISR的發(fā)生，Alfonso等[10]對450例患者進行隨訪發(fā)現，DES-ISR發(fā)生率低于BMS-ISR。對阻塞支架內組織進行成分分析后認為，彌漫性的內膜增生和平滑肌肥大是BMS-ISR的主要機制，而DES-ISR新生內膜組織積聚的進程較慢，且往往是局灶性的，可能是由于DES對內膜生長有抑制作用。正常內皮細胞在剪切應力的激活下導致一氧化氮的釋放，一氧化氮對血管壁有重要的保護作用，能抑制血小板聚集，而支架置入導致的再生內膜在結構和功能上都不正常，且支架置入會導致血流紊亂。Van Der Heiden等[11]通過Tie-2-GFP/LacZ鼠模型證實，支架周圍的血流逆轉和剪切應力紊亂會加重血管炎癥和損傷，從而增加ISR的發(fā)生。

1.2 新動脈粥樣硬化、血栓形成 支架置入后支架段內的新內膜增生，內皮激活與促炎癥和促凝血環(huán)境相關。炎癥反應使巨噬細胞不斷被招募到血管中，導致新內膜轉變?yōu)閯用}粥樣硬化性新內膜，這就是新動脈粥樣硬化，新動脈粥樣硬化被認為是晚期血栓形成和導致ISR的重要機制[12]。支架屬于異物，在支架置入數分鐘至數小時即啟動凝血反應，通過募集血小板到損傷部位沉積，從而造成早期血栓，且血管內治療過程中球囊擴張、支架置入等操作對血管壁的機械損傷會導致內皮剝脫，從而減弱血管內皮細胞抗血栓形成的性能，支架置入后的新生內皮為功能障礙性內皮，特征是內皮依賴性血管舒張功能受損，加劇了動脈粥樣硬化的發(fā)生[13]。

抗血小板藥物抵抗也是造成晚期血栓的不可忽略原因。即使長期規(guī)律服用抗血小板藥物，仍有約3%～85%患者發(fā)生動脈血栓栓塞風險，此外抗血小板藥物抵抗具有明顯種族差異，亞洲人口氯吡格雷抵抗率約20%～65%，阿司匹林抵抗率約50%～60%[14]。張金平等[15]通過對40例置入顱內外血管支架的患者進行血栓彈力圖分析并隨訪其術后ISR情況發(fā)現，氯吡格雷抵抗較阿司匹林抵抗更常見，且與術后ISR密切相關。目前認為P2Y12受體基因中T744C、G52T和C34T多態(tài)性與氯吡格雷抵抗有關，但研究結果存在爭議。Cui等[16]進行的Meta分析發(fā)現,P2Y12受體基因C34T和G52T多態(tài)性可能是氯吡格雷治療血小板反應差的危險因素，而各種遺傳模型檢測的T744C多態(tài)性則與此無關。

2 相關危險因素

2.1 患者因素 ISR可能與年齡、性別、高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙等因素有關。Chen等[17]對206例支架置入患者術后6個月DSA隨訪發(fā)現，高齡、女性為ISR的高風險因素，高齡患者因動脈硬化、斑塊形成、血管彈性回縮差，成為ISR的危險因素。男性ISR風險較女性低可能是氯吡格雷抵抗在女性中高于男性，與女性CYP2C19基因存在，肝細胞色素P450(CYP)酶活性減低有關[18]。但也有研究[19]認為，女性雌激素水平高有助于抗氧化、減輕內皮細胞的損傷，男性ISR風險大于女性。因此性別與ISR的關系尚未明確，需平衡年齡、全身情況、生活習慣進行評價。高血壓、糖尿病、高血脂是公認的動脈粥樣硬化高風險因素。糖尿病會使血管產生病變，其主要機制是術后血管管腔直徑較小而不是新內膜增生[20]。長期高血壓會導致平滑肌損傷、內膜增生，高脂血癥會導致血液粘稠、血小板沉積。吸煙能獨立增加ISR風險，尼古丁會導致血管痙攣、血液呈高凝狀態(tài)，由此加快ISR的進展[21]。

2.2 血管因素 不同部位血管的ISR發(fā)生率不同。Jin等[22]對226例進行了顱內支架置入術的有癥狀顱內動脈粥樣硬化患者的隨訪研究后報道，顱內段ISR率為14.4%～30%，其中頸動脈顱內段ISR約為49.1%，椎動脈顱內段約為26.3%，基底動脈約為12.3%。Li等[23]對22例癥狀性顱外血管狹窄患者進行5年隨訪后報道，椎動脈顱外段ISR率約為45%，頸動脈顱外段ISR率約2.8%～10%。Che等[24]對167例鎖骨下動脈支架置入患者進行隨訪后報道，鎖骨下動脈ISR約為14.1%?？傮w來看，顱內以大腦中動脈、顱外以椎動脈ISR率較高，原因可能與血管的直徑大小、彎曲度相關，管徑較小、彎曲度大的血管術中操作難度大、操作時間長，易加重血管內膜損傷有關，另外受運動影響大的血管可能也會導致ISR風險較高，例如鎖骨下動脈及椎動脈的顱外段[25]。

2.3 支架因素 支架種類、大小會對ISR有所影響。Dangas等[5]通過對比冠脈置入BMS、DES、聚合物支架患者的預后認為，DES、聚合物支架在有效性、安全性方面均優(yōu)于BMS。Schmidt等[4]利用體外實驗也證實了BMS因其裸露的金屬材料，更易引起血小板聚集，術后需按期服用阿司匹林、氯吡格雷。DES表面有藥物涂層，藥物常為紫杉醇、西羅莫司，可以有效抑制血小板聚集，減短術后服用雙抗藥物時間。聚合物支架網孔外有一層薄膜，可防止動脈粥樣硬化物質通過支架網孔，在預防早期血栓形成效果極佳，但與DES相比ISR發(fā)生率尚缺乏大型臨床研究，有報道[26]稱，聚合物支架ISR率為21.4%。另外，若支架選擇過小，會導致支架局部壓力過低、擴張不足，從而導致較高的殘留狹窄，會加劇ISR的發(fā)生[21]。

3 預測因子

ISR的機制主要是炎癥反應、血小板聚集、動脈粥樣硬化，與激活炎癥反應、血小板聚集、促使動脈粥樣硬化相關的細胞、蛋白、因子可能與ISR相關白細胞表面粘附分子Mac-1、巨噬細胞集落刺激因子M-CSF等與巨噬細胞活化相關的因子[27]，中性粒細胞/淋巴細胞比值NLR[8]、CD4+T細胞[27]、降鈣素原[21]、血清胱抑素C[28]、MCP-1等單核細胞趨化因子[8]、超敏C反應蛋白[29]等炎癥標志物”等炎癥標志物，均被證明與ISR有關。Li等[30]證實TG/HDL-C比值是ISR的獨立危險因素，且與狹窄程度有關。白蛋白具備抑制血小板活化、聚集的生理作用，Celik等[31]對341例冠脈支架置入患者進行回顧性分析證實，術前低白蛋白與ISR相關。血小板平均體積(MPV)[32]、血小板計數/淋巴細胞比值(PLR)[33]等代表血小板活化的標志物被證實與冠脈ISR相關，尚缺乏在顱內外血管ISR中的研究。NLR、PLR、hs-CRP、降鈣素原、TG/HDL-C比值、白蛋白、MPV等指標因簡便、經濟有望廣泛應用于臨床上預測ISR，但仍需大型臨床、病理生理研究支持。

4 診斷

DSA為診斷ISR的金標準，CTA也有較高的準確率，多普勒超聲因其經濟、無創(chuàng)、簡便，常與CTA合用成為隨訪的常用方法。劉小明等[34]認為多普勒超聲指標在診斷頸動脈支架術后ISR程度中具有較高價值,PSV≥210 cm/s和285 cm/s可作為再狹窄程度≥50%和≥70%的參考指標。曹玉英[35]通過對椎動脈起始段支架置入術后的患者進行多普勒超聲隨訪發(fā)現，再狹窄段血流出現低搏動、低流速改變，根據ISR的血流改變可以判斷再狹窄程度。但多普勒超聲對于顱內動脈ISR具有局限性，因此血管內超聲(IVUS)聯合光學相干斷層掃描成像(OCT)成為研究熱點。Akhtar等[36]認為IVUS聯合OCT可以更好地呈現再狹窄組織的成分、狹窄段的大小、形態(tài)等，更好地指導ISR的治療。

5 治療

目前關于ISR的治療尚未有一致的推薦規(guī)范。PTBA通過對軸向組織的擠壓使支架進一步擴張，可獲得較滿意的即刻造影結果，但往往會較快再次發(fā)生狹窄。重復支架置入可以獲得更大管腔增益和更好的維持效果，支架可選擇BMS或DES，DES對新生內膜的增殖有顯著的抑制作用，因此使用DES處理ISR成為一個有吸引力的選擇。盡管重復置入DES的遠期再狹窄率降低，但在反復的ISR中置入2個以上的支架可能會對長期結果產生不利影響，因此生物可吸收血管支架、血管近距離放射療法、減容技術等新技術為反復的ISR患者提供了新的選擇，但療效仍需大型臨床研究確定[37]。對于無法耐受再次血管內治療或外科手術的患者可以選擇藥物治療，按期服用抗血小板藥物、降脂藥物，但阿司匹林、氯吡格雷在國人中抵抗率高，藥物治療往往療效較差[38]。ISR重在預防，操作上盡可能避免加重對血管內皮的傷害，選擇適宜的支架、術后按期服用抗血小板藥物、他汀類藥物，有經濟條件者建議行基因篩查是否存在藥物抵抗以指導藥物選擇。同時需控制血壓、血糖，戒煙等。Liu等[39]對4 536例患者進行Meta分析后認為聯合口服復方中藥有利于預防ISR。

6 總結和展望

ISR會使支架失效從而導致遠期腦血管意外發(fā)生，成為神經介入治療發(fā)展的攔路虎。神經介入是一門新興技術，顱內外血管ISR的病理生理、臨床研究落后于冠脈，基于冠脈ISR研究基礎上認為顱內外血管ISR的發(fā)生可能與炎癥反應、內膜損傷及增生、新動脈粥樣硬化、血栓形成相關，年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、高血脂、吸煙為ISR的高風險要素。通過多普勒超聲聯合CTA隨訪可早期發(fā)現ISR。目前治療常用PTBA或重復支架置入。盡管支架技術的發(fā)展降低了ISR，但仍需要進一步闡明ISR的病理生理機制，尋找更準確的預測方法，探索有助于改善ISR患者臨床結果的治療模式。