王立彬

(包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科,內(nèi)蒙古 包頭 014010)

神經(jīng)損傷后再生，包括中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)再生，是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的熱點(diǎn)，然而神經(jīng)再生的發(fā)生機(jī)理復(fù)雜，影響因素多樣，很難從一個(gè)或者一種理論來(lái)解釋和描述神經(jīng)再生機(jī)制。本文通過(guò)總結(jié)近些年神經(jīng)再生相關(guān)的研究進(jìn)展，并從一些關(guān)鍵分子和信號(hào)通路角度分析神經(jīng)再生的可能原因，為今后的實(shí)驗(yàn)研究闡明神經(jīng)再生的詳細(xì)機(jī)制提供一些理論基礎(chǔ)。

1 神經(jīng)的再生概述

神經(jīng)再生主要是指神經(jīng)突起，特別是軸突的再生。包括受損傷的神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)，并與變性前的靶組織重新建立連接形成突觸結(jié)構(gòu)，恢復(fù)生理功能。其過(guò)程為損傷后未導(dǎo)致神經(jīng)元胞體完全變性，通過(guò)近側(cè)端形成生長(zhǎng)錐，多條新芽沿著殘留的神經(jīng)管膜生長(zhǎng)直至與原靶組織恢復(fù)突觸聯(lián)系。一般認(rèn)為在新生兒出生前神經(jīng)細(xì)胞從外胚層逐漸遷徙到腦組織的特定未成熟部位，通過(guò)分裂再生以及分化成為成熟的神經(jīng)細(xì)胞，一旦損傷后無(wú)法再生。那么傳統(tǒng)意義上的神經(jīng)再生指的是周圍神經(jīng)軸突的再生。但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也表明腦皮層的神經(jīng)細(xì)胞也可以通過(guò)神經(jīng)干細(xì)胞再生[1]。

2 功能細(xì)胞在神經(jīng)再生中的作用

2.1神經(jīng)再生中Schwann細(xì)胞的作用機(jī)制研究 施萬(wàn)細(xì)胞是為周圍神經(jīng)軸突提供髓鞘化的細(xì)胞，為軸突的生長(zhǎng)延長(zhǎng)和提供微環(huán)境起重要的作用 。胡凱耀團(tuán)隊(duì)[2]總結(jié)發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)損傷后成熟的施萬(wàn)細(xì)胞開(kāi)始去分化，向Schwann前體細(xì)胞階段分化，其最明顯的生物學(xué)特征就是高度可塑性，同巨噬細(xì)胞共同清理?yè)p傷后的細(xì)胞碎片，并能重返細(xì)胞周期，活躍增值，在細(xì)胞基膜下形成Bungner帶，并分泌大量的神經(jīng)再生所需的生長(zhǎng)因子，從而為軸索損傷后再生提供理化的微環(huán)境。具體機(jī)制可能為以ERK/MAPK途徑調(diào)控施萬(wàn)細(xì)胞的可塑性和髓鞘再生?，F(xiàn)在研究明確的是：第一，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1在該細(xì)胞發(fā)育和髓鞘形成過(guò)程中起重要作用，主要在兩方面，軸突源性Neuregulin-1參與神經(jīng)嵴譜系定向分化和刺激施萬(wàn)細(xì)胞增值的絲裂原；第二，內(nèi)皮素對(duì)SCPs(Schwann前體細(xì)胞)起調(diào)節(jié)作用，使其向施萬(wàn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化；第三，通過(guò)Notch信號(hào)通路使神經(jīng)嵴細(xì)胞向神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的分化發(fā)育。此外，cAMP/PKA、P38/MAPK等都參與了Schwann的去分化調(diào)控，從而為周圍神經(jīng)損傷后軸索的再生提供微環(huán)境條件，促進(jìn)神經(jīng)再生[3]。

2.2巨噬細(xì)胞可能在心肌梗死后交感神經(jīng)再生中起重要作用 當(dāng)巨噬細(xì)胞圍繞在神經(jīng)損傷的周圍時(shí)，立即釋放細(xì)胞因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，其能夠存進(jìn)交感神經(jīng)軸突再生，閆素華教授研究團(tuán)隊(duì)殷潔博士發(fā)現(xiàn)[4]這可能與Notch信號(hào)通路的調(diào)控早期交感神經(jīng)的重構(gòu)有關(guān)。其應(yīng)用Notch抑制劑DAPT抑制NICD和下游Hes1的上調(diào)，可以早期對(duì)巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)化起到抑制作用，從而緩解交感神經(jīng)在心肌梗死后的重構(gòu)。另一方面證明巨噬細(xì)胞在神經(jīng)重構(gòu)和再生中起到一定的作用，而此作用可能通過(guò)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和分泌的細(xì)胞因子對(duì)Notch通路起作用。

3 關(guān)鍵分子在神經(jīng)再生中的作用

3.1分泌型磷蛋白1(SPP1)能夠促進(jìn)Schwann細(xì)胞的增值抑制其凋亡 我們知道施萬(wàn)細(xì)胞的分化發(fā)育和增值在周圍神經(jīng)損傷后再生中起非常重要的作用，其活躍度直接影響著神經(jīng)軸突能否再生延長(zhǎng)。崔樹(shù)森教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)SPP1能夠促進(jìn)施萬(wàn)細(xì)胞增值抑制其凋亡，其機(jī)制可能SPP1通過(guò)胞膜的CD44和ανβ活化PKCα等信號(hào)促進(jìn)施萬(wàn)細(xì)胞增殖抑制其凋亡，具體通過(guò)PKCα-ERK通路增殖，還可以通過(guò)PKCα-Bcl2/Bax-cleaved Caspase-3/Caspase-3抑制凋亡[5-6]。

3.2TNC(tenascin-C)在周圍神經(jīng)損傷后再生過(guò)程中的核心調(diào)控地位 顧曉松于彬教授團(tuán)隊(duì)的張占虎博士[7]通過(guò)研究大鼠坐骨神經(jīng)損傷模型發(fā)現(xiàn)坐骨神經(jīng)損傷的近側(cè)端會(huì)在4天后持續(xù)高水平表達(dá)TNC，而且利用免疫熒光技術(shù)發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞在此高表達(dá)了TNC，并進(jìn)一步證實(shí)成纖維細(xì)胞在施萬(wàn)細(xì)胞的遷移增殖中通過(guò)TNC發(fā)揮重要作用。

3.3CNTF(睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)、Slit2對(duì)神經(jīng)損傷修復(fù)有顯著作用 謝立信教授團(tuán)隊(duì)中的田樂(lè)博士[8]通過(guò)制造糖尿病小鼠模型發(fā)現(xiàn)CNTF和Slit2(神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子)對(duì)角膜及神經(jīng)損傷具有修復(fù)作用，人為給模型小鼠增加CNTF含量，之后研究發(fā)現(xiàn)其能夠促進(jìn)角膜干細(xì)胞活化，Slit2可以顯著的有利于三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突生長(zhǎng)，可能是通過(guò)Akt和STAT3通路；Slit2通過(guò)EGFR、ERK、β-catenin信號(hào)通路的作用發(fā)揮作用。因此，CNTF和Slit2有神經(jīng)保護(hù)作用和修復(fù)作用，其可能具有促進(jìn)小鼠神經(jīng)叢密度的增加和三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突的生長(zhǎng)的作用。

4 信號(hào)通路與神經(jīng)再生的關(guān)系

4.1耳蝸神經(jīng)的施萬(wàn)細(xì)胞經(jīng)Wnt信號(hào)通路配體(Wnt1)調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化 何亞博士[9]等利用動(dòng)物模型的耳蝸損傷，通過(guò)免疫熒光方法和PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)Wnt1在神經(jīng)元分化中起重要作用，其共培養(yǎng)的施萬(wàn)細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞中分化為MAP2(+)的神經(jīng)元數(shù)量明顯增多，并且又能通過(guò)通道抑制劑DKK1抑制，從而證明施萬(wàn)細(xì)胞非常有可能通過(guò)Wnt1配體來(lái)影響神經(jīng)元的分化。這項(xiàng)研究證明：第一，Wnt信號(hào)通路在神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化調(diào)控中起重要作用；第二，在神經(jīng)再生中施萬(wàn)細(xì)胞可能參與了再生微環(huán)境的構(gòu)建。

4.2瞬時(shí)感受器電位香草素受體亞家族IV(TRPV4)在成年海馬齒狀回神經(jīng)再生中起重要作用 TRPV4通過(guò)ERK和p38MAPK信號(hào)通路促進(jìn)成年海馬齒狀回神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，期間可能涉及到CDK2、CDK6和cyclin E1、cyclinA2等蛋白的表達(dá)來(lái)提高Rb的磷酸化水平，加速細(xì)胞周期增殖。另外，TRPV4對(duì)成年小鼠海馬齒狀回新生神經(jīng)元突起的生長(zhǎng)起抑制作用，可能通過(guò)激活A(yù)MPK下調(diào)Akt信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)，說(shuō)明TRPK4不僅調(diào)控神經(jīng)元的增殖，還能影響其成熟分化[10]。

5 展望

神經(jīng)再生過(guò)程及機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，涉及多個(gè)過(guò)程及分子機(jī)制、調(diào)節(jié)機(jī)制以及信號(hào)通路，每個(gè)過(guò)程都有分子蛋白等的參與，既往認(rèn)為神經(jīng)再生只發(fā)生在周圍神經(jīng)的軸突范圍，中樞神經(jīng)及軸突損傷、周圍神經(jīng)元的損傷不能夠再生，但通過(guò)近年的研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)的再生已不是不可能，如TRPV4在成年海馬齒狀回神經(jīng)再生中的作用。相信未來(lái)通過(guò)對(duì)神經(jīng)再生的分子的、信號(hào)通路的、微環(huán)境影響因子的研究以及在神經(jīng)損傷修復(fù)中具有優(yōu)勢(shì)的動(dòng)物的研究中一定能夠有所突破造福人類。