陳 杭，范 明，厲力華

(杭州電子科技大學生物醫(yī)學工程與儀器研究所，浙江 杭州 310018)

0 引 言

在全球女性癌癥患者中，乳腺癌所占的比例最高，不僅發(fā)病率和死亡率最高，對應的患者群也逐漸趨于年輕化[1-3]。隨著新輔助化療技術在臨床治療中的廣泛應用，這種技術已成為乳腺癌綜合治療的重要組成部分。新輔助化療后反應良好的患者，生存率明顯提高[4]。但是，新輔助化療技術依然存在一些問題，比如部分乳腺癌患者在進行新輔助化療后取得的化療效果并不理想[5]，為減少這部分化療無效患者的痛苦，對療效進行早期預測十分重要。乳腺癌新輔助化療療效評價主要有臨床評價和病理組織學評價。其中臨床評價主要通過臨床觸診和影像學測量等方式進行，受施診醫(yī)師臨床經(jīng)驗和個人主觀因素影響較大，評價結果不夠客觀。相比之下，病理組織學評價被稱為化療后腫瘤反應的金標準，在療效評價上的診斷結果更為準確[6]。臨床中，病理組織學評價主要使用Miller & Payne (MP)分級系統(tǒng)，MP分級將化療后反應分為5級[7]。為了準確評價新輔助化療的療效，本文研究中使用了病理組織學評價。

磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)技術對乳腺癌的診斷具有較高的靈敏度和特異性，無放射性損傷，提供的信息豐富，在乳腺癌診療中發(fā)揮著重要作用[8-9]。MRI具有多種參數(shù)成像方式，其中動態(tài)增強磁共振成像(Dynamic Contrast Enhancement MRI, DCE-MRI)不僅可以獲得病變的形態(tài)學特征信息，還可以反映病變組織的生理性變化情況[10]。在乳腺癌診療中，僅依賴施診醫(yī)師的臨床經(jīng)驗對影像進行分析，不能對乳腺癌的病理信息進行精準判斷[11]。隨著大數(shù)據(jù)技術與醫(yī)學影像輔助診斷的有機融合，誕生了新的影像組學方法，通過從影像中提取各類特征，有效解決了腫瘤異質(zhì)性難以定量評估的問題。將影像組學用于輔助臨床診斷和治療決策，可以有效提高治療的準確性[12-13]。

因新輔助化療過程持續(xù)數(shù)月，需進行6～8個療程，所以對療效進行早期預測十分必要。目前已有研究使用影像組學方法證明乳腺DCE-MRI影像可用于新輔助化療療效的預測[14-15]，但暫無研究嘗試將化療前和化療早期(化療進行2個療程后)影像進行對比研究。本文對化療前和化療早期DCE-MRI影像分別進行療效預測研究，并對兩者的預測結果進行綜合評估比較。研究中，為避免不同化療方案對結果產(chǎn)生影響，選擇行PCH新輔助化療方案(紫杉醇+卡鉑+赫賽汀)對乳腺癌病例進行研究。

1 研究數(shù)據(jù)與訓練方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究所使用病例來自復旦腫瘤醫(yī)院，共計61例，均為女性，年齡范圍為27～66歲，平均年齡約為49歲。采集對象為BI-RADS 3級及3級以上行PCH新輔助化療方案的乳腺癌病例，在進行首次MRI檢查之前，均未進行任何乳腺相關的化療和手術，且新輔助化療治療過程和數(shù)次磁共振檢查都在復旦腫瘤醫(yī)院進行。研究過程中將化療療效MP分級為1級、2級、3級的病例劃分為化療無反應(Non-response)，MP分級為4級、5級的病例劃分為化療有反應(Response)，劃分后數(shù)據(jù)集中共有40例化療無反應，21例化療有反應。探究病例基本信息與化療療效的關聯(lián)，對絕經(jīng)情況和家族史情況使用卡方檢驗，得到P值分別為0.963 6和0.005 7，表明絕經(jīng)情況與化療療效的關聯(lián)并不顯著，但家族史情況與療效具有顯著關聯(lián)；對年齡使用方差分析方法獲得P值為0.340 5，說明年齡和化療療效之間的關聯(lián)也不顯著。病例基本信息的統(tǒng)計和分布如表1所示。

表1 病例信息統(tǒng)計

1.2 影像參數(shù)采集

本研究影像數(shù)據(jù)采自復旦腫瘤醫(yī)院放射科，所使用的設備均為德國西門子公司3.0T超導型磁共振掃描設備。動態(tài)增強掃描的參數(shù)設置如下：重復時間(Time of Repetition, TR)為4.5 ms，回波時間(Time of Echo, TE)為1.56 ms，翻轉(zhuǎn)角度(Flip Angle, FA)為10°，視野(Field of View, FOV)為360 mm×360 mm，采集矩陣(Acquisition Matrix, AM)為384×384，層厚(Slice Thickness, ST)為2.2 mm，空間分辨率為0.937 5 mm。在注射造影劑后約90 s開始拍攝增強序列，增強序列間隔約43 s，采集的增強前序列和增強后序列影像參數(shù)相同，每個序列均包含80張影像。

1.3 影像預處理與特征提取

從乳腺癌病例的多次MRI影像中取出距離新輔助化療開始前最近的DCE-MRI影像作為化療前影像；取出化療2周期后的影像，作為化療早期影像。對于2次DCE-MRI影像，先采用參數(shù)自適應的空間模糊C均值算法對病灶進行粗分割，再使用馬爾科夫隨機場方法對病灶進行細分割[16]，分割示例見圖1，分割完后得到2次影像的三維病灶區(qū)域。病灶區(qū)域特征提取過程主要基于開源的Pyradiomics[17]。對化療前、化療早期的2次DCE-MRI三維病灶區(qū)域進行影像學特征提取時使用了蒙片序列(增強前序列)和增強序列，每一序列都能提取得到102維特征：其中形態(tài)特征(Shape)有14維；一階統(tǒng)計特征有18維；灰度共生矩陣24維；灰度游程長度矩陣16維；灰度大小區(qū)域矩陣16維；灰度依賴矩陣14維。

圖1 同一患者在化療前和化療早期影像上的腫瘤邊界分割示例

1.4 特征預測分析

在對化療前、化療早期DCE-MRI影像特征分別進行新輔助化療療效預測分析時，先對2次影像提取得到的每一維特征進行單變量預測分析；再充分利用特征之間的互補信息，對2次影像的形態(tài)特征、統(tǒng)計特征、紋理特征以及全部特征進行多變量預測分析。

1.4.1 模型訓練與評估

單變量和多變量預測分析都在留一法交叉驗證(Leave-One-Out Cross-Validation，LOOCV)方法下使用支持向量機(Support Vector Machines，SVM)模型進行訓練，即在樣本量為k的數(shù)據(jù)集中，抽取1個樣本作為測試集，剩下的k-1個樣本作為訓練集；使用訓練集構建基于SVM的預測模型，再將測試集輸入訓練好的預測模型中獲得預測結果的概率值；進行k次循環(huán)，循環(huán)結束后即可獲得k個預測結果的概率值[18]。訓練過程中，SVM模型的最優(yōu)參數(shù)由優(yōu)化后的網(wǎng)格搜索法(Grid Search Method，GSM)確定，網(wǎng)格搜索法是基于一定的空間范圍按照給定的步長搜索所有的參數(shù)組合，而優(yōu)化后的網(wǎng)格搜索法是先使用大步長粗略搜索可能的參數(shù)組合，再使用小步長精確搜索，采用十折交叉驗證方法對數(shù)據(jù)集進行測試，最終確定最優(yōu)的SVM參數(shù)。

對模型預測結果進行評估時，依據(jù)病例新輔助化療療效的實際標簽值，繪制預測結果的受試者工作特征曲線(Receiver Operating Characteristic Curve，ROC)，計算ROC曲線下對應的面積值(Area Under the ROC，AUC)。然后使用統(tǒng)計學方法進一步評估：通過約登指數(shù)(Youden Index, YI)選擇ROC曲線的最佳閾值，得到對應混淆矩陣后，計算敏感性(sensitivity)、特異性(specificity)和F1分數(shù)(F1-score)；通過Bootstrap自舉法，計算最優(yōu)特征子集AUC值的95%置信區(qū)間。

1.4.2 單變量預測分析

對化療前、化療早期DCE-MRI影像提取得到的每一維特征進行單變量預測分析，通過計算預測結果的AUC值，對各個特征預測化療療效的性能進行比較。同時，使用統(tǒng)計學方法探究每一維影像特征與化療療效之間的關聯(lián)，當t檢驗得到的P<0.05時，認為該特征與化療療效具有顯著的關聯(lián)；而P值越小，則認為關聯(lián)越顯著。

1.4.3 多變量預測分析

在多變量預測分析之前，為減少影像特征之間的冗余情況，對化療前、化療早期的2次影像特征集使用皮爾遜相關系數(shù)法進行特征初步篩選，即計算兩兩特征之間的Pearson相關系數(shù)，以相關系數(shù)為指標，剔除相關系數(shù)大于0.9的冗余特征集，具體過程如下：計算兩兩特征間相關系數(shù)，當有2個特征之間的相關系數(shù)大于0.9時，分別計算這2個特征與其他全部特征的相關系數(shù)并求和，然后挑選總和較大的特征進行剔除。進行特征初步篩選后，對2次影像的形態(tài)特征、統(tǒng)計特征、紋理特征以及全部特征分別進行多變量預測分析。

進行多變量預測分析時，先對特征進行排序，根據(jù)排序結果，構建不同的多維特征組合；然后對不同特征組合分別建立多變量預測模型；比較各個模型預測結果的AUC值從而獲得最優(yōu)特征子集；最后使用統(tǒng)計學方法對最優(yōu)特征子集建立的預測模型進行綜合評估。在實際訓練中，采用支持向量機遞歸特征消除算法(SVM-Recursive Feature Elimination，SVM-RFE)，按照重要性對特征進行排序；隨后根據(jù)排序結果，構建不同的多特征組合；比較不同多特征組合的訓練結果，得到最優(yōu)特征子集，再對最優(yōu)特征子集預測模型進一步評估。

2 預測結果分析與討論

2.1 單變量預測結果分析

在對化療前、化療早期DCE-MRI提取得到的影像特征分別進行單變量預測分析時，化療前影像最優(yōu)的單特征分別為形態(tài)特征中的腫瘤體積(Voxel Volume)特征和紋理特征中的大小區(qū)域不均勻標準化(Size Zone Non Uniformity Normalized)特征，2個特征預測結果的AUC值分別為0.749和0.743；而化療早期影像最優(yōu)的單特征分別為紋理特征中的大面積高灰度級增強(Large Area High Gray Level Emphasis)特征和形態(tài)特征中的最小軸長(Least Axis Length)特征，預測結果的AUC值分別為0.779和0.757。

注：不標示表示P>0.05，“*”表示P<0.05，“**”表示P<0.01，“***”表示P<0.001。圖2 化療前后影像特征對比盒形圖

分別繪制紋理特征中大面積高灰度級增強特征的盒形圖以及形態(tài)特征中最小軸長特征的盒形圖，如圖2所示。

由圖2(a)可知，在化療前影像中，紋理特征大面積高灰度級增強特征的值在化療無反應和有反應兩組中的分布差異并不明顯；但在化療早期影像中，在化療有反應的患者中的值明顯小于化療無反應患者中的值。使用t檢驗方法研究該特征與化療療效的關聯(lián)，在化療前影像中得到P=0.394，關聯(lián)不顯著；而在化療早期影像中P<0.001，具有顯著關聯(lián)。同理，由圖2(b)可知，在化療早期影像中，形態(tài)特征最小軸長特征在化療有反應患者中的值小于無反應患者中的值，其t檢驗P=0.002；但在化療前影像中該特征分布差異并不顯著(P=0.210)。

從最優(yōu)單特征預測結果比較可知，化療早期影像在單變量預測中的性能要優(yōu)于化療前影像；在使用統(tǒng)計學方法研究每一維特征與化療療效的關聯(lián)時，化療早期影像有多個特征的t檢驗P值小于0.05，與化療前影像相比，與化療療效的關聯(lián)更為顯著。此外，化療早期影像紋理特征中的大面積高灰度級增強特征不僅與化療療效具有顯著關聯(lián)，而且在單特征預測分析中也獲得了最優(yōu)的預測結果。

2.2 多變量預測結果分析

對化療前影像、化療早期影像各類特征分別進行多變量預測分析，計算各個預測模型的AUC值、95%置信區(qū)間、敏感性、特異性以及F1值，結果如表2所示?；熐癉CE-MRI影像全部特征的多變量預測結果AUC值為0.779，對應的95%置信區(qū)間為0.650～0.908，其敏感性、特異性、F1值分別為0.714，0.825，0.698。相比于化療前影像，化療早期影像在對全部特征進行多變量預測分析時取得了更好的預測結果，除了在特異性上與化療前影像相同，在AUC值、敏感性以及F1值上都優(yōu)于化療前影像?；熢缙谟跋袢刻卣鞫嘧兞款A測結果AUC值為0.881，對應的95%置信區(qū)間為0.793～0.969，其敏感性、特異性、F1值分別為0.905，0.825，0.809。由表2可見，從全部特征中挑選出最優(yōu)特征子集，其預測結果的AUC值都要優(yōu)于從形態(tài)特征、統(tǒng)計特征和紋理特征各自挑選出的最優(yōu)特征子集；推測是因為形態(tài)、統(tǒng)計和紋理特征與化療療效都存在一定關聯(lián)，這3類特征存在互補信息，融合后的模型在新輔助化療療效預測中具有更好的準確性。

表2 化療前后影像多變量預測結果

化療前影像、化療早期影像特征多變量預測結果AUC值(95%置信區(qū)間)的比較結果如圖3所示。從圖3可以看出，無論是化療前影像還是化療早期影像，統(tǒng)計特征的多變量預測結果AUC值都高于紋理特征和形態(tài)特征，而形態(tài)特征的AUC值最低。此外，與化療前影像相比，在預測新輔助化療療效時，化療早期影像不僅在全部特征的多變量預測結果中，而且在形態(tài)特征、統(tǒng)計特征和紋理特征各自的多變量預測結果中，均較有更好的預測性能。

圖3 化療前后影像各類特征預測結果 AUC(95%置信區(qū)間)

分別繪制形態(tài)特征、統(tǒng)計特征、紋理特征以及全部特征的ROC曲線對比如圖4所示。在4張對比圖中，化療早期影像ROC曲線都較化療前影像更偏向于坐標左上方，說明基于化療早期影像訓練得到的預測模型，在預測新輔助化療療效時具有更好的分類性能。

圖4 化療前后影像各類特征ROC曲線

3 結束語

關于乳腺癌新輔助化療療效預測的相關研究已取得一定進展，通過影像組學分析方法對化療療效進行預測研究表明，乳腺DCE-MRI影像與新輔助化療療效具有一定關聯(lián)[19-22]，但憑借化療前影像對療效進行預測，在本文數(shù)據(jù)集中無法取得理想的預測結果。本文分別對行PCH新輔助化療方案的乳腺癌患者化療前、化療早期DCE-MRI影像展開療效預測研究。研究結果表明，化療前、化療早期影像均與療效存在一定關聯(lián)，但化療早期影像關聯(lián)更為顯著，在進行療效預測時可獲得更為準確的預測結果。但是，本文的研究存在一定的局限性，首先，乳腺DCE-MRI影像的病灶區(qū)域主要依賴放射科醫(yī)生對腫瘤區(qū)域進行手動標注，使得病灶區(qū)域分割結果存在主觀差異性；其次，研究過程中樣本量規(guī)模較小，預測模型的魯棒性需要有更多的數(shù)據(jù)進行驗證。在后續(xù)研究中，計劃將化療前、化療早期影像特征進行聯(lián)合，利用互補信息進一步提升新輔助化療療效預測準確性。