游 婷，李 俊

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肛腸科（瀘州 646000）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是消化系統(tǒng)的常見疾病，據(jù)流行病學(xué)研究顯示，20世紀(jì)中期，歐洲、北美、澳大利亞、新西蘭等發(fā)達(dá)國(guó)家在過去數(shù)十年發(fā)病率均呈上升趨勢(shì)。UC主要累及大腸粘膜與粘膜下層，有時(shí)可延伸至降結(jié)腸，甚至包括整個(gè)結(jié)腸，臨床表現(xiàn)主要為腹痛、腹瀉、里急后重、粘液膿血便等。過去，治療UC 的傳統(tǒng)思路主要從抑制患者腸道自身免疫反應(yīng)的角度著手，然而近幾年研究發(fā)現(xiàn)，UC的發(fā)病與遺傳、環(huán)境、飲食、疲勞以及腸道菌群失調(diào)等多種因素密切相關(guān)[1-2]。因此有學(xué)者認(rèn)為，UC 更合理的治療方法應(yīng)是改變引起IBD 免疫反應(yīng)的因素，至此，通過FMT重建腸道菌群治療UC的臨床治療思路也由此產(chǎn)生。

1 FMT發(fā)展歷史

關(guān)于FMT，中國(guó)古籍中不乏可枚舉之例，其中最早可追溯到距今1 700 多年前的東晉，且FMT 在中國(guó)從未停止發(fā)展。東晉的葛洪于《肘后備急方》中記載可用人糞便治療食物中毒，用人糞便制作的“黃龍湯”能用來治療熱病[3]，明代的李時(shí)珍也于《本草綱目》中提及人糞可用于治療野芋中毒，民國(guó)時(shí)期陳存仁主編的《中國(guó)藥學(xué)大辭典》中更對(duì)人糞便的治病機(jī)制、功效、服用宜忌、劑量范圍等進(jìn)行了較為詳細(xì)的闡述[4]。新中國(guó)成立以后，人們心理上難以完全接受糞便類藥物，國(guó)家初步制定了藥品衛(wèi)生相關(guān)規(guī)定而且西醫(yī)在國(guó)內(nèi)迅速發(fā)展，關(guān)于“人糞治病”的研究有所減緩[5]。但2012 年，張發(fā)明團(tuán)隊(duì)通過編譯、推廣FMT，又掀開了國(guó)內(nèi)FMT治療疾病的新序幕[6]。

國(guó)外醫(yī)學(xué)關(guān)于FMT 治療疾病的研究雖然較中國(guó)發(fā)展晚，但其發(fā)展較為迅速。相關(guān)記載最早出現(xiàn)在1958年，美國(guó)科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院及退伍軍人管理醫(yī)院的Eiseman 等[7]成功用糞便灌腸在幾天內(nèi)治愈了因假膜性腸炎而瀕死的幾名患者。自1978 年開始，難辨梭狀芽孢桿菌（clostridium difficile infection，CDI）感染被認(rèn)為是導(dǎo)致腹瀉和偽膜性腸炎的主要致病因素，并開始嘗試使用糞菌來治療該疾病[8-9]。1989年，Bennet等[10]通過對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者糞菌移植，使其癥狀明顯減輕。2011 年Borody 團(tuán)隊(duì)開展了近1 500 例糞菌移植研究，詳細(xì)說明了通過胃鏡、腸鏡、十二指腸鏡置管來進(jìn)行糞菌移植的方法[11-12]。

目前關(guān)于FMT的研究已經(jīng)越來越多，F(xiàn)MT已經(jīng)被用于治療包括胃腸道疾病、糖尿病、肥胖癥、自身免疫性疾病、神經(jīng)發(fā)育異常和神經(jīng)退行性變疾病等多類疾病[13-15]。

2 FMT治療UC的供體、途徑等

糞菌移植的供體來源分為異體和自體兩類，異體大都來源于志愿者或者患者的親屬，是當(dāng)今的主流。中華糞菌庫(kù)[16]異體來源供體主要是在納入標(biāo)準(zhǔn)下使用嚴(yán)格的排除法篩選，篩查的內(nèi)容主要有用藥史、病史和常見的病原體檢驗(yàn)指標(biāo)，主要包括年齡、生理、病理、心理、誠(chéng)信、時(shí)間、受者、環(huán)境等方面，而篩查的方式主要是表格式問卷和檢驗(yàn)檢查清單。美國(guó)和歐洲共識(shí)會(huì)議的指南也都建議使用捐贈(zèng)問卷來嚴(yán)格執(zhí)行納入和排除標(biāo)準(zhǔn)[17-18]。為了評(píng)估近期任何潛在的有害行為，經(jīng)過篩選后的捐贈(zèng)者還應(yīng)該在捐贈(zèng)當(dāng)天接受額外的面談[19]。對(duì)于自體來源的糞菌，主要用于健康者患病后的使用，此種情況下篩選出的糞菌不適用于異體移植。隨著糞菌制備程序的不斷優(yōu)化，獲取純化的菌群來降低不良反應(yīng)是目前的發(fā)展趨勢(shì)，糞菌樣本的管理、儲(chǔ)存和使用也在不斷細(xì)化。Zhao 等[20]最新的Meta 分析結(jié)果表明單一供體與多供體治療UC的結(jié)果沒有明顯差異。Moayyedi等[21]的一項(xiàng)研究報(bào)告顯示39%的活動(dòng)性UC 患者通過使用來自一個(gè)供體的糞菌治療后癥狀到緩解，相比之下，接受了來自多個(gè)供體的菌群移植患者的緩解率只有10%，因此供體的選擇也可能會(huì)影響臨床結(jié)果。在此基礎(chǔ)上，Quraishi等[22]認(rèn)為可通過調(diào)整捐贈(zèng)糞便前的飲食來優(yōu)化糞便供者的糞便，此舉是對(duì)患者進(jìn)行益生元補(bǔ)充以創(chuàng)造有利的生態(tài)環(huán)境，促進(jìn)有益供體菌株的移植，是值得進(jìn)一步探索的新方法。此外，對(duì)糞便新鮮樣品與冷凍樣品的臨床療效比較也同樣值得研究。

FMT 的使用途徑主要有上消化道（口服膠囊）、中消化道途徑（鼻腸管、胃鏡鉗道孔、經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造瘺空腸管）和下消化道途徑（灌腸、結(jié)腸造瘺口及結(jié)腸鏡（TET）[23]等）。一般而言，經(jīng)上消化道的FMT 可以用于結(jié)腸炎的患者，而缺點(diǎn)就是置管過程中鼻咽部的不適感、吸入風(fēng)險(xiǎn)、無法評(píng)估結(jié)腸粘膜的情況以及收集粘膜組織樣本。Chen 等[24]報(bào)道了水洗制劑對(duì)中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者糞便微生物菌群移植的療效和安全性，其研究指出，鼻腸管和TET兩種給藥方式的療效無顯著差異。Zhao 等[20]還認(rèn)為通過下消化道給藥和使用大劑量治療似乎能安全、有效地誘導(dǎo)緩解活動(dòng)性UC。結(jié)腸鏡下的FMT對(duì)于全結(jié)腸再灌注具有優(yōu)越性，它能使有益菌在腸道中定植，同時(shí)進(jìn)行腸道清潔，這可能會(huì)減少有機(jī)體和孢子數(shù)量的殘留，從而能看清整個(gè)結(jié)腸。但這也是一項(xiàng)相對(duì)危險(xiǎn)、昂貴的侵入性操作，正如Cheng[25]所說，雖然結(jié)腸鏡檢查能確保結(jié)腸炎癥部分的輸送，但對(duì)于長(zhǎng)期治療來說既不實(shí)用也不經(jīng)濟(jì)。經(jīng)保留灌腸的FMT比結(jié)腸鏡檢查更經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，侵入性更小，但糞菌不能輸送到整個(gè)結(jié)腸，僅限于遠(yuǎn)端結(jié)腸。因此，需要反復(fù)和長(zhǎng)期的治療，最好的方法是口服膠囊給藥。但無論哪種途徑，在進(jìn)行移植時(shí)，保護(hù)患者的心理至關(guān)重要。對(duì)于FMT 治療炎性腸病所需要的糞菌數(shù)量目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，也沒有足夠的數(shù)據(jù)支持討論FMT的劑量與療效之間的關(guān)系。因此，未來的研究方向?qū)?huì)是FMT治療IBD 患者最優(yōu)的糞菌制備程序、有效劑量、最佳的移植途徑等，針對(duì)患者的疾病特點(diǎn)進(jìn)行更精確的移植，以達(dá)到最佳治療效果。

3 FMT用于治療IBD的療效及影響因素

到目前為止，國(guó)內(nèi)外關(guān)于使用FMT 治療UC 的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）共4 篇（詳見表1），其中有3 項(xiàng)研究表明FMT 對(duì)UC 有緩解作用，而來自丹麥的Rossen 等[26]的研究則是陰性結(jié)果。盡管Rossen 等人未能得到陽性結(jié)果，但將它與另外3 個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果仔細(xì)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)其結(jié)果與另外3個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似，只是樣本量更小，這或許就是其實(shí)驗(yàn)結(jié)果陰性的原因，研究?jī)?nèi)容及結(jié)果具體見表1。在這4 項(xiàng)研究中，Moayyedi 等[21]采用的是單個(gè)供體、新鮮糞菌保留灌腸，每周1 次，連續(xù)6 周，共計(jì)6 次；而在Rossen 等[26]的研究中，受試者通過鼻十二指腸管分別在第1 周和第3 周接受單個(gè)供體的新鮮糞菌保留灌腸，共2次，其中有6 例在第二次治療后接受了另一個(gè)供體的糞菌；在Costello[27]和Paramsothy 等[28]的研究中都使用的是結(jié)腸鏡和灌腸來進(jìn)行FMT，且兩組研究均使用的是冰凍保存的糞菌。Costello 的方法為第1 d結(jié)腸鏡和第7 d兩次灌腸，一共給藥3次，而Paramso?thy的研究是每周5次灌腸，持續(xù)8周，共計(jì)40次。Na?rula等[29]對(duì)這4項(xiàng)研究進(jìn)行綜合分析：FMT干預(yù)組的總緩解率為42.1%，對(duì)照組的總臨床緩解率為22.6%，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），綜合數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)MT對(duì)UC有很好的治療價(jià)值。Cao等[30]對(duì)25 項(xiàng)關(guān)于UC 患者的研究進(jìn)行分析，得出FMT 組的臨床應(yīng)答率為59.23%，安慰劑組為39.13%，OR值為2.73（95%CI∶1.45～5.15，P=0.002），其臨床總體應(yīng)答率及臨床緩解率分別為（46.18 ± 25.08）%和（28.96±22.39）%，證明FMT 是有效治療UC 的替代治療方法，Cao 等認(rèn)為FMT 聯(lián)合較低的微生物豐富度基線可能更有助于臨床早期和臨床實(shí)踐的療效。Imdad等[31]通過對(duì)277例受試者的研究分析后認(rèn)為，F(xiàn)MT可以增加UC患者獲得臨床緩解的比例，但由于目前被確認(rèn)的研究數(shù)量很少，證據(jù)的質(zhì)量低，因此尚不能得出臨床療效的可靠結(jié)論。Quagliariello 等[32]的研究中盡管只關(guān)注了兩個(gè)兒童病例，但他們的研究結(jié)果表明FMT對(duì)于需要治療的輕度UC患者是有效的。單用FMT治療輕度UC可獲得較好的療效，而多次FMT治療可使中度UC患者的癥狀得到改善或緩解。由此他們推斷，一些微生物的增加與患者的緩解程度相關(guān)，而其他潛在病原體的減少，可能有助于FMT成功治療小兒UC。在Schierová等[33]的一項(xiàng)最新的研究中，F(xiàn)MT的臨床緩解率僅為37.5%，但糞菌中產(chǎn)丁酸菌豐度的增加表明細(xì)菌發(fā)生了正轉(zhuǎn)移。其數(shù)據(jù)表明，這些有益菌的存在或增加豐度并不是達(dá)到改善臨床結(jié)果的充分因素。因此其初步研究結(jié)果表明，F(xiàn)MT 作為一種非藥物使用的方法被認(rèn)為是一種有前途的治療UC患者的方法。Peng及其團(tuán)隊(duì)[34]正在開展關(guān)于FMT 治療UC 的RCT，2016 年報(bào)道了其開展的前瞻性研究，該研究創(chuàng)新性地經(jīng)結(jié)腸鏡在回盲部置管，外端用醫(yī)用膠布固定于左側(cè)臀部，以此來進(jìn)行連續(xù)的FMT灌腸，此方法可以保證糞菌注入整個(gè)結(jié)腸，還可以用于其他灌腸給藥，患者滿意度達(dá)到了98.1%（53/54），針對(duì)這項(xiàng)初步結(jié)果，其團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行樣本量的更大的前瞻性研究。疾病的嚴(yán)重程度也影響FMT 治療UC 的臨床療效，Travis[35]認(rèn)為，就疾病本身而言，中度至重度炎癥性腸病對(duì)粘膜干預(yù)反應(yīng)較弱，一般需要全身治療。Paramsothy 等[28]研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT 治療UC 的成功率與UC 的臨床和內(nèi)鏡下嚴(yán)重程度成反比，簡(jiǎn)言之，UC的疾病表現(xiàn)越嚴(yán)重，治療的成功率就越低。在腸道微生物層面，F(xiàn)MT誘導(dǎo)的腸道菌群再平衡在內(nèi)鏡下嚴(yán)重炎性腸病中發(fā)生的可能性較低[36]。還有一些文獻(xiàn)報(bào)道，部分UC 患者在接受FMT 治療后出現(xiàn)病情惡化的現(xiàn)象，因此Syal 等[37]認(rèn)為FMT對(duì)已經(jīng)存在嚴(yán)重炎性反應(yīng)的UC患者是有害的，所以，F(xiàn)MT可能對(duì)輕度至中度的UC更有效。

表1 4項(xiàng)FMT治療UC患者的RCT結(jié)果分析

4 FMT治療UC的安全性

隨著FMT 研究的不斷深入，其治療UC 的安全性也受到廣泛關(guān)注。但就目前的研究而言，至今未出現(xiàn)FMT治療UC 安全性的相關(guān)RCT報(bào)道。Imdad等[31]通過分析4 項(xiàng)RCT 的研究后得出，有兩組研究的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似。FMT干預(yù)組有7%（10/140）發(fā)生了嚴(yán)重不良事件，而對(duì)照組有5%（7/137）發(fā)生嚴(yán)重不良事件（RR 1.40，95% CI∶0.55～ 3.58，I=0%），該證據(jù)的總體確定性低，即FMT在該研究中并無值得關(guān)注的安全隱患。Khan 等[38]報(bào)告了結(jié)腸鏡下FMT治療社區(qū)和醫(yī)院獲得性艱難梭菌感染（CDI）的有效性、安全性等，發(fā)現(xiàn)有1 例患者在進(jìn)行反復(fù)的FMT 操作后持續(xù)腹瀉，出現(xiàn)毒性巨結(jié)腸，在之后隨訪中，F(xiàn)MT 對(duì)社區(qū)獲得性CDI 患者的治愈率為100%，不過該研究由于樣本量小，可能存在偏倚，需要進(jìn)行更多的對(duì)照研究來豐富其結(jié)果。另外，在Kelly 等[39]的研究中，有7 名癌癥患者、3 名感染艾滋病的患者，他們?cè)诮邮?～2次的FMT治療后并沒有發(fā)生嚴(yán)重不良事件；而在治療UC 時(shí)，往往會(huì)在短期內(nèi)進(jìn)行多次的FMT治療，這一研究也表明患者本身有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的，與嚴(yán)重不良事件的發(fā)生并無直接關(guān)系。張慧及其團(tuán)隊(duì)[40]在對(duì)接受FMT 的UC 患者進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪后也未發(fā)現(xiàn)與FMT 治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，僅有少數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉等癥狀，但上述癥狀經(jīng)過治療后在很短時(shí)間內(nèi)便自動(dòng)緩解，并且大部分癥狀都具有自限性。最近，許建峰等[41]對(duì)糞菌移植液進(jìn)行了相關(guān)研究，明確移植液在門、綱、目、科、屬和種不同生物等級(jí)，為今后FMT的安全應(yīng)用及推廣打下基礎(chǔ)。而Zhao等[20]的Meta的綜述結(jié)果表明FMT 治療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的百分比為5.9%。

5 FMT在我國(guó)醫(yī)患中的接受度

根據(jù)張發(fā)明及其團(tuán)隊(duì)在2015年5月第二屆中國(guó)胃腸病學(xué)與FMT 會(huì)議中的調(diào)查問卷顯示：在100 名受訪者的醫(yī)務(wù)工作者中（胃腸科醫(yī)生占3/4），89%的受訪者認(rèn)為FMT 在某些疾病方面是一種極具前景的治療方式；88%的受訪者認(rèn)為，如果FMT的療效理想，會(huì)為患者推薦這種治療方式；6%的人對(duì)FMT 的療效表示懷疑；5%的人認(rèn)為目前的數(shù)據(jù)不足支持FMT的使用。在100名的受訪者中，有16名受訪者對(duì)FMT表示懷疑或拒絕，主要原因是患者對(duì)FMT期望太高，媒體對(duì)FMT 的關(guān)注度高（33%），自身壓力大，F(xiàn)MT 長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)和安全性未知（27%），擔(dān)心患者因此發(fā)生感染（19%），而另一部分則是擔(dān)心由于標(biāo)準(zhǔn)治療方案和依據(jù)不完善，從而增加與醫(yī)療相關(guān)的法律風(fēng)險(xiǎn)（14%）[42]。由于此次調(diào)查對(duì)象的參會(huì)人員是來自高等院校和學(xué)術(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)生群體，因此該項(xiàng)研究結(jié)果具有一定的局限性，不能代表全中國(guó)的醫(yī)生群體。正如張慧等[40]所說，目前即使是中國(guó)的胃腸?？漆t(yī)生，對(duì)FMT 的接受度也遠(yuǎn)低于該研究數(shù)據(jù)，甚至有醫(yī)生相當(dāng)?shù)钟|FMT這種治療方式。

張發(fā)明、崔伯塔團(tuán)隊(duì)[43]于2016 年還針對(duì)患者對(duì)FMT的接受度做了專項(xiàng)調(diào)查，在受訪的118例的CD患者中有105例（88.98%）完成了患者對(duì)第一次FMT態(tài)度的問卷調(diào)查。在105例患者中，愿意進(jìn)行第二次FMT 的有78 例（74.29%），有59 例（56.19%）對(duì)FMT的臨床結(jié)果表示滿意，18例（17.14%）對(duì)第一次FMT的治療效果不滿意但仍愿意接受第二次FMT治療，而只獲得了短暫甚至沒有任何臨床療效的27 例（25.71%）患者表示不愿意接受第二次FMT。在這受訪的105 名患者中，有94 名（89.52%）患者表示愿意向其他患者推薦FMT，其中包括FMT治療無效的患者，但他們認(rèn)為FMT可能適合其他人?？傮w而言，無論是醫(yī)生還是患者，對(duì)FMT的認(rèn)識(shí)和接受度都在慢慢改善，其發(fā)展趨勢(shì)是樂觀的。但需要警惕的是，F(xiàn)MT并不是每個(gè)IBD患者的奇跡，作為醫(yī)務(wù)人員，應(yīng)該尊重循證醫(yī)學(xué)對(duì)FMT的研究證據(jù)，不能盲目地向患者推薦FMT的治療方案。目前已有對(duì)FMT不良反應(yīng)的報(bào)道[44]，雖然在往期的研究中發(fā)生嚴(yán)重不良事件的證據(jù)確定性不足，但作為醫(yī)生和患者都應(yīng)該明白，沒有一種治療方式是絕對(duì)安全的。

6 結(jié)語

FMT 作為一種新的治療理念，已被證明是一種潛在的安全有效的治療輕度至中度UC的方法，而有關(guān)FMT治療其他疾病的RCT正在積極開展研究。影響FMT治療UC的療效相關(guān)因素如：疾病嚴(yán)重程度、供體、糞菌狀態(tài)、移植途徑、治療頻次、劑量、維持時(shí)間等還需要長(zhǎng)期療效和安全性數(shù)據(jù)來進(jìn)行規(guī)范和驗(yàn)證。除此之外，還應(yīng)在這過程中保持對(duì)未知風(fēng)險(xiǎn)的警惕，以求在未來實(shí)現(xiàn)安全的、高效的、精確的、個(gè)體化的FMT治療方案。