吳 霞，張玉蓉，汪 靜

1.西南醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院（瀘州646000）；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院 肝膽病科（瀘州64600）

乙型病毒性肝炎是全球性公共衛(wèi)生問題，全球約有2.57 億人感染HBV[1]，而我國(guó)作為HBV 感染高發(fā)國(guó)之一，目前HBV 感染人數(shù)超過9 000 萬(wàn)，每年HBV新增感染人數(shù)超過10萬(wàn)，其中約40%～50%為母嬰垂直傳播感染[2]，使得MTCT成為我國(guó)HBV傳播的嚴(yán)峻問題。而圍產(chǎn)期感染HBV的嬰兒90%將發(fā)展為慢性感染，這些將是成人發(fā)展為慢性乙肝、肝硬化以及肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的主要源頭，對(duì)母嬰健康產(chǎn)生極大威脅[3]。母嬰垂直傳播的主要危險(xiǎn)因素在于孕婦高病毒載量、HBV DNA水平＞2×105IU/mL或者乙型肝炎E抗原（hepatitis Be anti?gen，HBeAg）陽(yáng)性，所以降低母親HBV DNA 病毒載量對(duì)于預(yù)防HBV 母嬰垂直傳播具有重要意義[4]。對(duì)于預(yù)防MTCT，2018 年美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）指南[5]、2017年歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）[6]、2015年亞太乙型肝炎管理臨床實(shí)踐（APASL）指南[7]等建議MTCT高風(fēng)險(xiǎn)婦女進(jìn)行孕期口服抗病毒藥物治療以降低HBV病毒載量進(jìn)行HBV母嬰阻斷。而研究發(fā)現(xiàn)高病毒載量孕婦口服抗病毒藥物治療是安全的、有效的，可進(jìn)一步防止HBV的母嬰垂直傳播[8]。目前各大指南推薦用于孕期抗病毒治療的藥物主要包括核苷（酸）類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如拉米夫定（Lami?vudine，LAM）、替比夫定（Telbivudine，TBV）和富馬酸替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）[9-10]，雖然臨床試驗(yàn)已經(jīng)對(duì)上述每一種藥物進(jìn)行了療效和安全性的評(píng)估，但目前對(duì)于孕期口服抗病毒藥物的HBV DNA閾值、使用時(shí)間、藥物選擇、母乳喂養(yǎng)等問題還沒有統(tǒng)一的結(jié)論。在本綜述中，將對(duì)上述問題進(jìn)行討論，旨在為孕期口服抗病毒藥物進(jìn)行母嬰阻斷提供理論支持。

1 妊娠期口服抗病毒藥物的HBV DNA閾值

目前各國(guó)慢性乙型肝炎防治指南對(duì)于妊娠期口服抗病毒藥物進(jìn)行母嬰阻斷的HBV DNA 閾值并沒有統(tǒng)一的共識(shí)，見表1；NICE、Keeff等指南建議HBV DNA 閾值在107IU/mL 以上進(jìn)行抗病毒治療，我國(guó)2015 年版慢性乙肝防治指南、EASL、APASL、美國(guó)SMFM咨詢系列等指南建議HBV DNA閾值在106IU/mL 以上可以進(jìn)行抗病毒治療，而之后我國(guó)2019 年版慢性乙肝指南和AASLD指南建議HBV DNA閾值＞2 × 105IU/mL 即可進(jìn)行抗病毒治療。但目前有研究認(rèn)為HBV DNA 閾值＜106IU/mL 孕婦不建議用抗病毒藥物，只需進(jìn)行HBIG+乙型肝炎疫苗聯(lián)合免疫即可阻斷HBV 母嬰垂直傳播，但是Terrault NA 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在抗病毒治療過程中，如果以106IU/mL為截?cái)嘀?，?dāng)HBV DNA 水平≤106IU/mL 時(shí)，MTCT阻斷的失敗率為1.9%，＞106IU/mL 時(shí)，則失敗率為23.4%。胡芳等[17]研究發(fā)現(xiàn)孕婦服藥前HBV DNA 閾值為1×105IU/mL、1×106IU/mL、1×107IU/mL、1×108IU/mL時(shí)的新生兒HBsAg陽(yáng)性的概率分別為0.43%、0.56%、0.55%、0.60%?？紤]到HBV DNA水平較低的孕婦仍有可能發(fā)生MTCT，所以對(duì)于存在MTCT 史、先兆流產(chǎn)、先兆早產(chǎn)、侵入性手術(shù)指征等MTCT高危因素需要進(jìn)一步進(jìn)行深入的評(píng)價(jià)和討論[18]?？傊瑢?duì)于HBV DNA 載量過高、存在HBV 家族感染史以及孕婦一胎HBV感染史的患者來說，可以適當(dāng)降低病毒載量閾值。

表1 各國(guó)慢性乙型肝炎防治指南妊娠期口服抗病毒藥物HBV DNA閾值

2 孕期抗病毒藥物使用時(shí)間

對(duì)于孕期抗病毒藥物使用時(shí)間的問題，NICE建議于妊娠晚期進(jìn)行，而APASL（2015）、AASLD（2018）等建議于孕28～32周進(jìn)行，另外我國(guó)2019年版乙肝防治指南和EASL（2017）建議于孕24～28周進(jìn)行。一般而言，抗病毒藥物治療通常在妊娠的中、晚期進(jìn)行，因?yàn)樘喊l(fā)育最敏感的時(shí)期在妊娠的前三個(gè)月，特別是在懷孕的前8周，所以在大多數(shù)研究中，抗病毒治療是在妊娠期28～32周開始。Lin等[19]報(bào)道了HBV-DNA ≥2 × 105IU/mL、HBsAg/HBeAg雙陽(yáng)性孕婦于妊娠24周開始使用TDF治療，持續(xù)至分娩后4周，發(fā)現(xiàn)TDF治療后孕婦血清HBV DNA迅速下降，同時(shí)無(wú)母嬰傳播事件發(fā)生。所以研究者認(rèn)為在妊娠24 周開始的TDF 治療可以在孕期維持較低水平的HBV DNA水平直到分娩，為限制病毒復(fù)制和確保胎兒生長(zhǎng)提供理想條件。對(duì)于一些病毒載量較低的患者來說，孕晚期進(jìn)行抗病毒治療，能夠降低新生兒不良事件的發(fā)生，同時(shí)能夠阻止MTCT，但是對(duì)于一些病毒載量較大或有活動(dòng)性疾病的孕婦，考慮到抗病毒藥物有效抑制HBV需要時(shí)間較長(zhǎng)，抗病毒治療時(shí)間需要提前[20-21]，所以目前我國(guó)指南推薦HBV DNA＞2 × 105IU/mL 孕婦于孕24～ 28 周開始使用抗病毒藥物以阻斷母嬰傳播，在盡量減少胎兒發(fā)育不良事件的同時(shí)，應(yīng)盡早降低孕婦血清HBV DNA水平，從而提高抗病毒藥物在降低HBV母嬰傳播中的作用。對(duì)于何時(shí)停藥的問題，我國(guó)指南中認(rèn)為分娩結(jié)束即可停止，而AASLD（2018）、EASL（2017）建議抗病毒藥物需持續(xù)至新生兒出生3 個(gè)月，NICE建議停藥時(shí)間需新生兒出生后4～12 周。新生兒出生后及時(shí)進(jìn)行主、被動(dòng)免疫可以預(yù)防HBV 感染，且繼續(xù)服用抗病毒藥物不利于母乳喂養(yǎng)，增加孕婦經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)可能出現(xiàn)藥物耐受和病毒變異，所以分娩結(jié)束即可停止抗病毒藥物的使用。

3 孕期口服抗病毒藥物的選擇

3.1 拉米夫定（lamivudine，LAM）

LAM是一種核苷類抗病毒藥物，是我國(guó)最早應(yīng)用于HBV抗病毒治療的藥物，其主要是通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV DNA 聚合酶形成，終止HBV 新DNA 鏈的合成，并能夠通過胎盤屏障，在羊水中濃縮，迅速抑制HBV 復(fù)制[9]。LAM 可以降低高危乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽(yáng)性孕婦分娩時(shí)HBV 病毒載量，其療效和安全性已經(jīng)得到證實(shí)[22]。Foaud 等[23]觀察了73 例HBsAg 陽(yáng)性母親孕期服用LAM的療效發(fā)現(xiàn)，孕期使用LAM可以有效地降低產(chǎn)婦的病毒載量。同時(shí)Khaliighinejad 等[24]報(bào)道了LAM孕期使用的安全性研究，與未服用LAM 的孕婦相比，服用LAM 的孕婦妊娠并發(fā)癥包括死胎、低出生體重、腦癱、畸形的發(fā)生率沒有顯著提高，因此可以認(rèn)為L(zhǎng)AM 是一種安全的藥物。但是目前研究提示LAM 對(duì)于胎兒具有一定的危害性[25]，只能在確定了對(duì)孕婦益處大于胎兒危害的條件下使用，同時(shí)目前并沒有孕早期使用LAM的安全性證據(jù)，而LAM在孕晚期進(jìn)行治療同樣能夠預(yù)防MTCT，所以研究認(rèn)為L(zhǎng)AM的治療應(yīng)推遲到孕晚期，以盡量減少胎兒接觸和耐藥。另外，研究發(fā)現(xiàn)，LAM治療慢性肝炎患者最常見的基因突變主要為酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸（YMDD）基序變異突變[26]。所以，LAM治療可能使患者在以后因臨床需要進(jìn)行抗病毒時(shí)，增加了患者的耐藥性，LAM 的使用將受到限制[27]?；贚AM 的耐藥性以及對(duì)胎兒的不良影響使得其在孕期抗病毒治療中存在一定的局限性，所以在臨床應(yīng)用中需要多方面考慮，權(quán)衡利弊。

3.2 替比夫定（telbivudine，LdT）

LdT 是一種L-逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對(duì)人的核苷酸或DNA 合成沒有任何影響，但能夠抑制HBV DNA聚合酶活性，抑制HBV 的復(fù)制[28]。耐藥性是HBV 感染治療過程中最具挑戰(zhàn)性的問題之一，而目前關(guān)于孕婦中LdT的耐藥研究并不多。陶昕彤等[29]發(fā)現(xiàn)LdT治療的突變率相比替諾福韋高，總突變率為13%。對(duì)LdT 的毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其沒有致癌、致畸、致突變或線粒體毒性[30]。另外，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)LdT能夠穿過胎盤進(jìn)入羊水中，而LdT 最常見的不良事件為血清肌酸激酶（CK）水平升高。有研究發(fā)現(xiàn)[31-32]孕期使用LdT 只出現(xiàn)了輕微的CK 升高，未停藥即可自行恢復(fù)，不會(huì)增加新生兒出生缺陷、自然流產(chǎn)以及新生兒毒性的發(fā)生率。但Zhou 等[33]研究發(fā)現(xiàn)孕期使用LdT治療孕婦所生新生兒臍帶血中CK水平明顯升高，同時(shí)，妊娠期LdT 暴露胎兒存在運(yùn)動(dòng)發(fā)育延遲的風(fēng)險(xiǎn)增加，與上述研究出現(xiàn)差異的主要原因在于該研究使用的樣本量少，同時(shí)追蹤新生兒發(fā)育生長(zhǎng)的時(shí)間短，以及其他混雜因素的影響所致?？偟膩碚f，不管是LAM 或是LdT 對(duì)妊娠晚期的孕婦和胎兒都是安全的，兩者均能有效抑制HBV復(fù)制，提高阻斷MTCT的成功率。但是，在使用LdT應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)CK變化[34]。

3.3 富馬酸替諾福韋酯（tenofovirdisoproxil fumarate,TDF）

TDF 作為一種新型核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，具有抗病毒能力強(qiáng)，耐藥屏障高，安全性好，是妊娠安全分類B級(jí)藥物，迄今尚未發(fā)現(xiàn)到臨床耐藥性[35]。因此，在各國(guó)指南中TDF被推薦為妊娠期抗HBV首選藥物。TDF是一種口服藥物，藥物吸收后會(huì)轉(zhuǎn)化為替諾福韋（TFV），緊接著在細(xì)胞內(nèi)，TFV被磷酸化為其活性物TFV-二磷酸，阻止乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄。Pan[36]報(bào)道了200例HBeAg呈陽(yáng)性、HBV DNA＞2×105IU/mL于孕30～ 32 周使用TDF 治療的孕婦情況，分娩時(shí)68% TDF 組孕婦HBV-DNA＜2 × 105IU/mL，對(duì)照組只有2%，TDF 在降低孕婦HBV-DNA 病毒載量方面的作用得到肯定。另外Jia[37]報(bào)道了12 740 名孕婦的75 項(xiàng)研究顯示，LAM、LdT 以及TDF 均顯著降低了MTCT 率，但是TDF 似乎比其他兩種藥物更有效地預(yù)防HBV MTCT。雖然有人在母乳中檢測(cè)到了TDF，但它的口服生物利用度很低，嬰兒暴露于TDF 的口服濃度小于推薦劑量的0.03%，所以目前TDF 是孕期抗病毒治療藥物的首選[38]，但是TDF上市時(shí)間短，還需要進(jìn)一步觀察TDF的安全性和療效。

4 新生兒母乳喂養(yǎng)問題

對(duì)于HBsAg陽(yáng)性孕婦孕期采用抗病毒藥物治療是否能夠繼續(xù)進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的問題，近年來各大指南的意見不一。2015年中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南建議，對(duì)于孕期服用抗病毒藥物僅僅是以降低病毒載量達(dá)到阻斷HBV宮內(nèi)感染目的的孕婦，如果肝功能正常且免疫耐受可于產(chǎn)后停藥之后進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。雖然，目前哺乳期間抗病毒藥物治療的安全性暫不清楚，但是研究報(bào)道已經(jīng)指出，利用TDF進(jìn)行抗病毒治療的婦女乳汁中能夠檢測(cè)到一定濃度的TDF，但是由于生物利用度有限，暴露于嬰兒的藥物濃度極低[39]。2017年EASL指南建議對(duì)于未治療或者接受TDF 治療者母乳喂養(yǎng)并不是禁忌，但是為了預(yù)防孕婦分娩后早期的肝功能異常，產(chǎn)后需要繼續(xù)服用抗病毒藥物3個(gè)月后方可停藥。2018年AASLD指南建議分娩時(shí)即可停止抗病毒藥物服用并進(jìn)行母乳喂養(yǎng)[40]。2020版乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防指南[41]鼓勵(lì)HBV感染母親對(duì)新生兒進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，乳頭皸裂、出血和新生兒口腔潰瘍者均可以進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。而短期內(nèi)仍需要進(jìn)行抗病毒治療的母親，仍然可以繼續(xù)進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，雖然抗病毒藥物說明書建議服藥期間不能進(jìn)行哺乳，但是Hu等[42]從劑量角度評(píng)估抗病毒藥物毒性研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過母乳喂養(yǎng)的嬰兒接觸到的TDF劑量只有通過胎盤轉(zhuǎn)移劑量的0.5%～16%，所以TDF 母乳暴露劑量極低，母親進(jìn)行TDF 治療時(shí)應(yīng)鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)。對(duì)于停藥進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的母親，所有的肝病指南均建議停藥6個(gè)月內(nèi)均需要觀察母親肝功能和HBV情況[43]。

5 結(jié)語(yǔ)

預(yù)防母嬰垂直傳播是根除HBV 感染的關(guān)鍵，HBV 母嬰垂直傳播是繼發(fā)慢性肝病以及肝癌的高危因素，事實(shí)上，乙肝疫苗和HBIG的聯(lián)合免疫方案僅能在分娩和產(chǎn)后預(yù)防感染，但是對(duì)于宮內(nèi)感染的影響不大，所以對(duì)于高病毒載量孕婦，尤其HBeAg/HBsAg陽(yáng)性的孕婦，需要口服抗病毒藥物，控制病毒血癥，降低母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。總之，HBV感染母親需要加強(qiáng)孕期管理，及時(shí)、合理應(yīng)用抗病毒藥物進(jìn)行母嬰阻斷，產(chǎn)后隨訪，保障母嬰圍產(chǎn)期安全。