袁 志，盛歐陽，劉啟航，汪凱紅，張億達，郭 炬，傅 斌，孫 庭，王共先，曹潤福

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，江西南昌 330000)

前列腺癌(prostate cancer，PCa)發(fā)病率在全球范圍男性惡性腫瘤中高居第2位，且死亡率位于第5位[1]。在我國PCa發(fā)病率近年來呈顯著升高的趨勢[2]。對于轉(zhuǎn)移性PCa，雄激素阻斷治療(androgen deprivation therapy，ADT)仍是指南推薦的首選方案，且對于低轉(zhuǎn)移負荷的PCa也可采用原發(fā)灶根治性放療聯(lián)合ADT治療[3]。近年來有研究表明原發(fā)灶手術(shù)治療也可以使寡轉(zhuǎn)移性PCa患者受益，但尚未得到國內(nèi)外指南推薦。腫瘤轉(zhuǎn)移播散機制極其復(fù)雜，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間可以相互作用，轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細胞可重新種植于原發(fā)灶，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶又可能引發(fā)新的轉(zhuǎn)移[4]。因此寡轉(zhuǎn)移性疾病中原發(fā)灶手術(shù)治療可能打破腫瘤轉(zhuǎn)移的惡性循環(huán)。既往關(guān)于手術(shù)治療寡轉(zhuǎn)移PCa的研究手術(shù)方式大多為開放或腹腔鏡手術(shù)，且國內(nèi)目前還沒有關(guān)于機器人手術(shù)聯(lián)合內(nèi)分泌治療寡轉(zhuǎn)移PCa的研究，本研究分析了機器人輔助腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)(robot-assisted radical prostatectomy，RARP)治療寡轉(zhuǎn)移性PCa的圍手術(shù)期結(jié)果，以及比較RARP聯(lián)合內(nèi)分泌治療和單純內(nèi)分泌治療對寡轉(zhuǎn)移性PCa的腫瘤控制結(jié)果，從而探討RARP聯(lián)合內(nèi)分泌治療寡轉(zhuǎn)移性PCa的安全性、可行性及臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2016年1月至2020年5月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科收治的121例寡轉(zhuǎn)移性PCa患者的臨床資料。納入標準：①經(jīng)前列腺穿刺活檢病理診斷為PCa；②全身骨掃描結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移灶≤5個，定義為寡轉(zhuǎn)移性PCa；③明確診斷后行RARP聯(lián)合內(nèi)分泌治療或單純內(nèi)分泌治療；④新發(fā)病例，臨床、隨訪資料完整。排除標準：①行前列腺電切術(shù)或手術(shù)去勢的患者；②全身骨掃描結(jié)果未發(fā)現(xiàn)或顯示轉(zhuǎn)移灶>5個，或檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；③明確診斷后行腹腔鏡手術(shù)或接受化療、放療等其他治療；④合并其他惡性腫瘤者。最終納入接受RARP聯(lián)合內(nèi)分泌治療者61例(聯(lián)合治療組)，接受單純內(nèi)分泌治療者60例(單純內(nèi)分泌治療組)。內(nèi)分泌治療方案為藥物去勢(亮丙瑞林、戈舍瑞林等)加抗雄激素藥物(比卡魯胺)。接受手術(shù)的聯(lián)合治療組患者均采用RARP，伴或不伴盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。所有手術(shù)均由本科具有成熟機器人前列腺手術(shù)學(xué)習(xí)曲線的術(shù)者完成，非同一術(shù)者。

1.2 隨訪指標隨訪兩組患者治療后血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)的最低值。隨訪方案為治療后1年內(nèi)每個月進行1次，1年后每3個月進行1次。記錄進展為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)的時間，CRPC定義為：血清睪酮<50 ng/dL或1.7 nmol/L且伴有以下任何一種情況：①生化進展：隨訪期間發(fā)現(xiàn)PSA升高后，應(yīng)間隔1周連續(xù)3次PSA升高，較治療后PSA最低值升高50%，且PSA>2 ng/mL；②影像學(xué)進展：出現(xiàn)新病灶(骨掃描顯示≥2個新發(fā)骨病灶或1個軟組織病灶)[3]。聯(lián)合治療組同時還要收集手術(shù)資料及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況等，手術(shù)時間為術(shù)者開始操作到操作停止，不包括裝機、建立通道及縫合切口的時間。

本報訊 日前，《中共中央國務(wù)院關(guān)于打贏脫貧攻堅三年行動的指導(dǎo)意見》由新華社受權(quán)播發(fā)，對今后三年的脫貧攻堅工作作了全面部署。文件明確提出，要加大產(chǎn)業(yè)扶貧力度，多渠道拓寬農(nóng)產(chǎn)品營銷渠道，支持供銷、郵政及各類企業(yè)把服務(wù)網(wǎng)點延伸到貧困村，組織開展貧困地區(qū)農(nóng)產(chǎn)品定向直供直銷學(xué)校、醫(yī)院、機關(guān)食堂和交易市場活動。

2.1 兩組患者一般臨床資料比較聯(lián)合治療組較單純內(nèi)分泌治療組患者更為年輕，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。體重指數(shù)(body mass index，BMI)、基線血清PSA、穿刺活檢Gleason評分、骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、臨床分期等一般臨床資料兩組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，研究組有19例(31.1%)患者術(shù)前行新輔助內(nèi)分泌治療(表1)。

2 結(jié) 果

園區(qū)是核桃生長的重要場所，在核桃栽培過程中，必須要積極加強對核桃園區(qū)的建設(shè)，選擇適宜核桃生長的環(huán)境。從核桃自身的生長習(xí)性來講，其對土壤的適應(yīng)能力較強，一般在中性或者酸堿性不強的土壤中都能生長，最好選擇壤土或砂壤土。本地的土壤環(huán)境適宜核桃生長，選址時盡量選擇在山地環(huán)境，以厚度為1 m以上、排水性能良好、具有腐殖質(zhì)的壤土以及沖擊土為宜。核桃不宜生長在貧瘠、干旱的土壤上。另外，由于核桃對光照的要求較高，所以在選址的時候應(yīng)該要盡量選擇向陽坡地，讓核桃可以充分接受陽光。

表1 兩組患者一般臨床資料比較 [例(%)]

國內(nèi)也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)腹腔鏡下RP聯(lián)合內(nèi)分泌治療較單一內(nèi)分泌治療可提高患者激素依賴性生存期(26.82 個月vs.20.45 個月，P<0.01)，使患者受益，但3年癌癥特異性生存率均為100%，沒有差異。RP聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以提高無進展生存率(P=0.016)、無CRPC進展生存率(P=0.012)，而總體生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.357)[21]。然而在另一項研究中則未觀察到RP的益處，作者研究了111例骨掃描結(jié)果≤5個轉(zhuǎn)移灶的寡轉(zhuǎn)移性PCa患者，35例接受RP聯(lián)合ADT治療，76例接受單純ADT治療，兩組患者之間的血清PSA下降速度、PSA半衰期和隨訪PSA最低值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，同時，在無血清PSA復(fù)發(fā)生存期、無臨床進展生存期和癌癥特異性生存期方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能受到樣本量較小以及隨訪時間較短的限制[22]。本研究的樣本量較之前的研究更大，研究組在PSA最低值(0.05vs.0.09 ng/mL，P=0.001)、CRPC進展率(32.8%vs.51.7%，P=0.035)、無CRPC生存期(未達到vs.24個月，P=0.015)方面都顯著獲益。但可能是因為隨訪時間較短，兩組患者目前均存活，生存率為100%，未觀察到OS的差異。

2.3 兩組患者臨床療效比較聯(lián)合治療組和單純內(nèi)分泌治療組中位隨訪時間分別為32.0(24.0～43.5)、39.5(28.0～48.8)個月，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合治療組平均PSA降到最低值0.05(0.02～0.10)ng/mL，明顯低于單純內(nèi)分泌治療組0.09(0.04～0.44)ng/mL(P=0.001)。所有患者中總共有51例(42.1%)進展為CRPC，其中聯(lián)合治療組有20例(32.8%)，單純內(nèi)分泌治療組有31例(51.7%)。聯(lián)合治療組CRPC進展率明顯低于單純內(nèi)分泌治療組(P=0.035，表2)?？偵媛噬?，隨訪期間所有患者均無死亡，兩組患者生存率都為100%。Kaplan-Meier生存分析顯示聯(lián)合治療組無CRPC生存期較單純內(nèi)分泌治療組顯著改善(P=0.015)，聯(lián)合治療組中位無CRPC生存期未達到單純內(nèi)分泌治療組中位無CRPC生存期為24個月(圖1)。

對于RP治療寡轉(zhuǎn)移性PCa的安全性，PREISSER等[13]比較RP治療轉(zhuǎn)移性與非轉(zhuǎn)移性PCa的圍手術(shù)期結(jié)果，前者并發(fā)癥較多，住院時間較長，住院費用也較高，但這些并發(fā)癥似乎是可控制的，而且沒有嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。國內(nèi)也有文獻報道，腹腔鏡下RP治療寡轉(zhuǎn)移性PCa與局限性PCa相比，沒有增加手術(shù)難度和圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率[14]。上述研究手術(shù)方式都為開放手術(shù)和腹腔鏡，而我們的研究都采用機器人手術(shù)。RARP有著更低的失血量和輸血率，腫瘤控制療效良好，當前應(yīng)用廣泛，已逐步取代開放RP[15-16]。在另一項報道中，作者研究了RARP治療寡轉(zhuǎn)移性PCa和局限性PCa的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，結(jié)果顯示兩組患者圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，RARP治療寡轉(zhuǎn)移性PCa是安全的[17]。眾所周知，T2c期尚處局限期PCa，T3期已經(jīng)突破包膜，定義為局部進展性PCa，將加大手術(shù)切除難度，因此我們將T2c期作為腫瘤分期分組的界限。我們的研究術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率為4.8%，低于上述研究，所有患者未發(fā)生嚴重的并發(fā)癥，我們的圍手術(shù)期指標與之前的報道較為一致，盡管切緣陽性率較高(67.2%)，我們認為這可能與患者的腫瘤分期、Gleason評分和基線PSA較高有關(guān)。

表2 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

圖1 兩組患者無CRPC生存期分析對比

3 討 論

在腫瘤控制效果方面，HEIDENREICH等[18]報告了第1項有關(guān)寡轉(zhuǎn)移PCa RP的病例對照研究，該研究納入了61例骨轉(zhuǎn)移灶≤3處的PCa患者，其中23例接受RP聯(lián)合ADT治療，這23例患者接受RP之前均接受ADT 治療，6個月后PSA最低值<1.0 ng/mL，38例接受單純ADT治療，結(jié)果顯示RP組至CRPC的時間(中位40個月和29個月，P=0.014)和無臨床進展時間(中位38.6個月vs.26.5個月，P=0.032)顯著延長，總生存率(91.3%vs.78.9%，P=0.048)同樣得到改善，并且提高了癌癥特異性生存率(95.6%vs.84.2%，P=0.043)，但中位癌癥特異性生存期沒有明顯差異(47.0個月vs.40.5個月，P>0.05)。而在另一項研究中，作者納入了83例骨轉(zhuǎn)移灶≤3處的PCa患者，其中43例接受RP，40例不接受RP,兩組患者中位隨訪時間分別為32.7個月和82.2個月(P<0.01)，結(jié)果顯示無CRPC生存期(P=0.92)和總生存期(P=0.25)均無明顯差異，這可能為兩組患者隨訪時間差異過大導(dǎo)致[19]。JANG等[20]報道了第一項研究RARP治療寡轉(zhuǎn)移PCa(骨掃描結(jié)果≤5個轉(zhuǎn)移灶)的研究，按是否接受手術(shù)分為RARP組(n=38例)和ADT組(n=41例)，其中RARP組平均年齡較小(65歲vs.71歲，P<0.001)，他們發(fā)現(xiàn)RARP組無進展生存期(75.0vs.28個月，P=0.008)和癌癥特異性生存期(未達到vs.40個月，P=0.002)明顯改善，但該研究樣本量較小。

我國原《企業(yè)會計準則第22號——金融工具確認和計量》將金融資產(chǎn)分為以公允價值計量且其變動計入當期損益的金融資產(chǎn)、持有至到期投資、貸款和應(yīng)收款項、可供出售金融資產(chǎn)四類，這是按照企業(yè)持有金融資產(chǎn)的意圖和目的進行的分類，由于分類標準不夠明確且復(fù)雜，因此存在一定的主觀性。原準則還規(guī)定，企業(yè)取得金融資產(chǎn)進行初始確認以后，除了持有至到期投資和可供出售金融資產(chǎn)之外，其他各類金融資產(chǎn)之間不得重分類，從而也影響了會計信息的真實性、相關(guān)性等質(zhì)量要求。

寡轉(zhuǎn)移是指介于局部疾病和廣泛播散性疾病之間的中間癌癥狀態(tài)[5-6]。對于寡轉(zhuǎn)移和廣泛轉(zhuǎn)移可能需要不同的治療策略。盡管對寡轉(zhuǎn)移性PCa的研究越來越多，但對其定義目前仍有較大爭議。有一項研究發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶小于5處的患者5年和10年生存率(分別為73%和36%)顯著優(yōu)于大于5處的患者(分別為45%和18%，P=0.02)[7]。而在最近的晚期PCa共識會議上，多數(shù)專家認為轉(zhuǎn)移灶應(yīng)不超過3個，也有較多專家認為寡轉(zhuǎn)移性PCa轉(zhuǎn)移灶上限值可為5個[8]?？傊壳岸鄶?shù)學(xué)者認為寡轉(zhuǎn)移性PCa轉(zhuǎn)移灶數(shù)量上限為3～5個。本研究納入的寡轉(zhuǎn)移性PCa患者骨轉(zhuǎn)移灶均≤5個，且所有患者均為新發(fā)初治寡轉(zhuǎn)移性PCa。既往對于轉(zhuǎn)移性PCa，指南推薦以ADT為主的姑息性療法，不建議行手術(shù)治療。而2018 年發(fā)表在Lancet上的PARKER等[9]的研究提示，ADT聯(lián)合原發(fā)灶根治性放療能給低轉(zhuǎn)移負荷的患者帶來總生存期(overall survival，OS)獲益，這也是目前支持局部治療證據(jù)等級最高的研究，且獲得歐洲泌尿外科學(xué)會(European Association of Urology，EAU)最新指南推薦。近年來有研究表明原發(fā)灶手術(shù)治療(radical prostatectomy，RP)也可以使寡轉(zhuǎn)移性PCa患者受益，但尚未獲得國內(nèi)外指南推薦。并且這種治療在其他腫瘤中也得到了證實，例如對轉(zhuǎn)移性腎癌患者行減瘤性腎切除術(shù)可以使生存獲益[10-11]。以及手術(shù)切除寡轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌，可以提供局部控制，甚至可以長期緩解[12]。

2.2 聯(lián)合治療組術(shù)中及術(shù)后臨床資料聯(lián)合治療組61例患者均順利完成手術(shù)，平均手術(shù)時間(127.93±47.76)min，術(shù)中估計出血量為200(200～325)mL，術(shù)中有1例(1.6%)患者輸血，術(shù)后住院時間8(7～10)d。術(shù)后1例(1.6%)患者出現(xiàn)吻合口漏尿、1例(1.6%)患者出現(xiàn)腸梗阻、1例(1.6%)患者出現(xiàn)尿道狹窄。病理T分期為T2期的有33例(54.1%)、T3a期的有5例(8.2%)、T3b期的有23例(37.7%)。37例(60.7%)患者接受了盆腔淋巴結(jié)清掃，中位清掃淋巴結(jié)13(8.5～17)個。15例(24.6%)伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和41例(67.2%)標本切緣陽性。

目前已證實轉(zhuǎn)移性PCa患者無CRPC生存期與OS呈正相關(guān)，并且是OS的獨立預(yù)測因素之一，因此延長進展為CRPC的時間可以獲得更長的OS[23]。綜上所述，RARP聯(lián)合內(nèi)分泌治療寡轉(zhuǎn)移性PCa是安全可行的，術(shù)中術(shù)后未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，并且可以顯著延長患者的無CRPC生存期，短期療效確切，并且可能使患者獲得更長的OS，但還需進一步隨訪。同時我們的研究還存在不足，首先本研究是回顧性研究，存在一定的選擇偏倚，并且研究對象均來自同一中心，代表性可能沒那么強，樣本數(shù)量較之前的研究雖然較多，但仍然不足，并且我們的隨訪時間還不夠長，目前所有患者均存活。本研究所有患者均未對轉(zhuǎn)移灶行立體定向放療，寡轉(zhuǎn)移性PCa轉(zhuǎn)移灶的治療是否可使患者生存獲益目前還有待商榷，需進一步研究。寡轉(zhuǎn)移性PCa的定義目前仍存在爭議性，未來應(yīng)進一步明確其定義。對于RARP治療寡轉(zhuǎn)移性PCa的臨床療效，期待更多的大樣本、多中心的前瞻性隊列研究提供更高級別的證據(jù)。

例8中譯文保留關(guān)鍵詞“治理國家能力”和“中國特色社會主義制度”，用動詞improve表示“不斷提高運用”。 這里譯者根據(jù)原文的含義進行調(diào)整使譯文體現(xiàn)出英文的簡潔表達特點，又如：