朱國棟 介評

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者(metastatic clear-cell renal cell carcinoma，cc-mRCC)的治療策略已轉(zhuǎn)變?yōu)橐园邢虺绦蛐运劳鍪荏w-1(programmed death-receptor，PD-1)或其配體(programmed death ligand-1，PD-L1)的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案。該聯(lián)合治療方案的另一半，即為酪氨酸激酶抑制劑(分子靶向治療藥物)或靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞蛋白-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4，CTLA-4)的ICI。目前國際上已有6項Ⅲ期臨床試驗對以ICI為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案與舒尼替尼對未經(jīng)治療的cc-mRCC患者的療效進(jìn)行了隨機對照研究。本文[BEDKE J,ALBIGES L,CAPITANIO U,et al.The 2021 Updated European Association of Urology Guidelines on renal cell carcinoma: immune checkpoint inhibitor-based combination therapies for treatment-naive metastatic clear-cell renal cell carcinoma are standard of care.Eur Urol,2021,80(4):393-397.]將上述臨床研究的結(jié)果進(jìn)行了分析與總結(jié)，并對其在歐洲泌尿外科學(xué)會(European Association of Urology，EAU)2021版腎細(xì)胞癌指南中所做更新進(jìn)行了報告。

目前最新的一項針對cc-mRCC的Ⅲ期臨床試驗CLEAR研究，對比了樂伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗(n=355)，樂伐替尼聯(lián)合依維莫司(n=357)以及舒尼替尼單藥(n=357)的療效，結(jié)果證實樂伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗組的中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為23.9個月，舒尼替尼組的中位PFS為9.2個月(風(fēng)險比=0.39，P<0.001)。樂伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗組的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為71%，16%的患者達(dá)到完全緩解，所有患者無論高?；虻臀６伎色@益，且與PD-L1的表達(dá)并無關(guān)聯(lián)；樂伐替尼聯(lián)合依維莫司組患者的中位PFS為14.7個月(風(fēng)險比=0.65，P<0.001)。患者3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率為72%。另外一項針對651例未經(jīng)治療cc-mRCC的隨機對照Ⅲ期臨床試驗CheckMate-9ER研究，對比了納武單抗聯(lián)合低劑量卡博替尼(n=323例)及舒尼替尼單藥(n=328例)的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，納武單抗聯(lián)合低劑量卡博替尼組患者的中位PFS為17.0個月，舒尼替尼組為8.3個月(風(fēng)險比=0.52，P<0.000 1)。納武單抗聯(lián)合低劑量卡博替尼組的ORR為54.8%，舒尼替尼組為28.4%，療效與患者的危險度分層以及PD-L1的表達(dá)并無關(guān)聯(lián)。該研究還證實，納武單抗聯(lián)合低劑量卡博替尼組患者的生活質(zhì)量優(yōu)于舒尼替尼組。另有一項針對861例未經(jīng)治療的cc-mRCC的隨機對照Ⅲ期臨床試驗Keynote-426研究，對比了帕博麗珠單抗聯(lián)合阿昔替尼與舒尼替尼的療效。結(jié)果證實，帕博麗珠單抗聯(lián)合阿昔替尼組患者的總生存期(overall survival，OS)獲益較大(風(fēng)險比=0.68，P<0.001)，但對于低?；颊叨?，兩種治療方式的OS結(jié)果類似。還有一項針對未經(jīng)治療的cc-mRCC的隨機對照Ⅲ期臨床試驗CheckMate-214研究，對比了納武單抗聯(lián)合伊匹單抗的雙免疫治療與舒尼替尼的療效，結(jié)果證實，對于中高危cc-mRCC的患者而言，ICI聯(lián)合治療組的中位OS明顯優(yōu)于舒尼替尼單藥組(48.1個月vs.26.6個月，風(fēng)險比=0.65，P<0.001)，但對于低危組患者而言，舒尼替尼組的療效要好于ICI聯(lián)合治療組。因此，歐洲泌尿外科學(xué)會僅推薦納武單抗聯(lián)合伊匹單抗的雙免疫治療用于中高危組的cc-mRCC患者。還有一項針對866例未經(jīng)治療的cc-mRCC的隨機對照Ⅲ期臨床試驗javelin renal 101研究，對比了阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼與舒尼替尼的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽性患者接受阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼治療后，PFS明顯獲益，但是OS并未獲益。另外，阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗對比舒尼替尼的IMmotion151研究，也僅對于PD-L1陽性的患者PFS獲益，OS無獲益。因此這兩項研究結(jié)果并未在新版的歐洲泌尿外科學(xué)會腎細(xì)胞癌指南中進(jìn)行推薦。

點評：據(jù)EAU統(tǒng)計，截止目前國際上已有4項針對未經(jīng)治療的cc-mRCC患者的隨機對照Ⅲ期臨床研究證實以ICI為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案可使患者的OS明顯獲益，成為這類患者新的一線治療標(biāo)準(zhǔn)，并寫入新的臨床治療指南。這些治療方案分別是：帕博麗珠單抗聯(lián)合樂伐替尼、納武單抗聯(lián)合卡博替尼、帕博麗珠單抗聯(lián)合阿昔替尼、納武單抗聯(lián)合伊匹單抗。前三種聯(lián)合治療方案實現(xiàn)了患者PFS、OS以及ORR均獲益，且與患者腫瘤的危險度分層以及PD-L1表達(dá)狀態(tài)無關(guān)，這三種聯(lián)合治療方案的安全性可控，因此被EAU推薦為所有未經(jīng)治療的cc-mRCC人群的新的一線治療方案。最后一種雙免疫聯(lián)合的治療方案僅推薦給未經(jīng)治療的中高危cc-mRCC人群，但雙免疫治療所帶來的免疫相關(guān)不良反應(yīng)較重，需引起足夠重視，其中35%的患者可能需接受高劑量的類固醇激素治療。另外，對于那些無法耐受ICI藥物的患者，以舒尼替尼、培唑帕尼、卡博替尼為代表的分子靶向治療仍作為可替代的治療手段被指南推薦。