金菁 徐維鋒 何本霞 王松 陳燕 張光勛 劉彥安 張安萍

體外診斷試劑（In vitro diagnostic reagent，IVD）是指在疾病的預(yù)測(cè)、預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測(cè)、預(yù)后觀察和健康狀態(tài)評(píng)價(jià)的過(guò)程中，用于人體樣本體外檢測(cè)的試劑、試劑盒、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品等產(chǎn)品［1］。

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)（包括與已上市產(chǎn)品進(jìn)行的比較研究試驗(yàn)）是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對(duì)體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的系統(tǒng)性研究［2］，是應(yīng)用于臨床、指導(dǎo)臨床治療有效性、安全性的最后一個(gè)研發(fā)環(huán)節(jié)，試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果均是藥監(jiān)部門進(jìn)行注冊(cè)審評(píng)審批的重要依據(jù)［3］。國(guó)家藥品監(jiān)管總局先后發(fā)布《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》［2］、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》［4］、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法》［5］等相關(guān)要求，制定了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查程序》［6］（2016年）、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)（2016年）》［6］，并于2018年6月起草《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查要點(diǎn)及判定原則（征求意見(jiàn)稿）》［7］，不斷完善臨床核查相關(guān)的指導(dǎo)性文件。自2015年下半年開(kāi)始，國(guó)家總局每年都對(duì)在審項(xiàng)目實(shí)施臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)督抽查。同時(shí)，要求各省級(jí)藥監(jiān)局高度重視，落實(shí)國(guó)家總局醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查工作要求。

本文所提及的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)核查常見(jiàn)問(wèn)題，均整理自2016年以來(lái)參加湖北省藥監(jiān)局組織的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)工作，前后共計(jì)對(duì)10 家臨床醫(yī)院開(kāi)展的177 個(gè)體外診斷試劑臨床項(xiàng)目進(jìn)行臨床核查，分析IVD 臨床核查主要問(wèn)題，提高申請(qǐng)企業(yè)臨床試驗(yàn)質(zhì)量，獲得準(zhǔn)確、真實(shí)、可靠的臨床數(shù)據(jù)。

1 倫理方面

倫理委員會(huì)審查是整個(gè)臨床試驗(yàn)中的重要環(huán)節(jié)，現(xiàn)場(chǎng)核查中發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)問(wèn)題有：①倫理委員會(huì)批件中未見(jiàn)倫理批件號(hào)、倫理委員會(huì)主任委員或副主任委員簽名，無(wú)倫理委員會(huì)委員參會(huì)人員簽到表和委員會(huì)討論記錄；②臨床試驗(yàn)倫理審查申請(qǐng)與審批表未填寫日期或無(wú)倫理委員會(huì)蓋章；③臨床試驗(yàn)方案審核日期、臨床試驗(yàn)合同簽訂日期、臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)時(shí)間等晚于倫理審查上會(huì)時(shí)間；④申辦方與臨床試驗(yàn)開(kāi)展機(jī)構(gòu)無(wú)法提供倫理審批合格的臨床試驗(yàn)方案等。

縱觀體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的整個(gè)倫理審查體系，相對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)其發(fā)展尚不成熟，目前均基本以藥物臨床試驗(yàn)的方法為參照標(biāo)準(zhǔn)，倫理審批也一般都是在藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)開(kāi)展審查，忽視體外診斷試劑臨床試驗(yàn)獨(dú)有的特性。體外診斷試劑臨床試驗(yàn)在整個(gè)臨床試驗(yàn)領(lǐng)域中起步相對(duì)較晚，相關(guān)法規(guī)政策正在逐步完善，某些倫理委員因缺乏體外診斷試劑臨床試驗(yàn)審查經(jīng)驗(yàn)，甚至對(duì)產(chǎn)品特點(diǎn)了解甚少，減弱了臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)在作為審查醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)最首要環(huán)節(jié)的審查能力，致使相關(guān)研究人員在試劑操作中遇到問(wèn)題找不到合理依據(jù)，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)質(zhì)量下降［8-9］。

如何提高倫理委員會(huì)對(duì)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的審查質(zhì)量，保證其順利進(jìn)行？首先，建議各倫理委員會(huì)從參與研究的實(shí)際情況出發(fā)，借鑒國(guó)內(nèi)外醫(yī)院倫理委員會(huì)對(duì)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)審查的經(jīng)驗(yàn)，邀請(qǐng)?jiān)隗w外診斷試劑臨床試驗(yàn)方面有經(jīng)驗(yàn)的相關(guān)人員作為倫理委員會(huì)成員參會(huì)，并擬定出一套適合本醫(yī)院開(kāi)展體外診斷試劑倫理審查的操作規(guī)程；其次，建議對(duì)倫理委員會(huì)成員及醫(yī)院各層級(jí)研究人員開(kāi)展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)相關(guān)法律法規(guī)、政策方面知識(shí)的培訓(xùn)，提高其對(duì)倫理方面的認(rèn)識(shí)，并在審查過(guò)程中針對(duì)不同產(chǎn)品的特點(diǎn)進(jìn)行不斷的持續(xù)完善和改進(jìn)；最后，建議倫理委員會(huì)成員全方面了解整個(gè)臨床試驗(yàn)的流程，加強(qiáng)倫理審查力度，對(duì)臨床試驗(yàn)方案中涉及的每個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格把關(guān)，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

2 機(jī)構(gòu)、人員方面

隨著時(shí)代的變遷，我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（以下簡(jiǎn)稱“機(jī)構(gòu)”）在資格認(rèn)定、機(jī)構(gòu)建設(shè)以及監(jiān)管方面都有了質(zhì)的飛越，同時(shí)也推動(dòng)了我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)不斷的創(chuàng)新發(fā)展和整體水平的提升［10］。機(jī)構(gòu)和人員是保障一個(gè)臨床試驗(yàn)是否合規(guī)的基礎(chǔ)，具有完整的臨床試驗(yàn)管理機(jī)構(gòu)是保障臨床試驗(yàn)在合規(guī)下完成整個(gè)臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)；受過(guò)培訓(xùn)及具有專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的研究人員是保證臨床試驗(yàn)?zāi)茼樌瓿傻谋Ｕ?。隨著《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法》［5］的出臺(tái)，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理也逐漸規(guī)范化。在法規(guī)不斷完善和更新的階段，現(xiàn)場(chǎng)核查中依然存在很多問(wèn)題，常見(jiàn)的主要有：①參與試驗(yàn)的人員分工不明確，申辦方和研究者作為臨床試驗(yàn)開(kāi)展的主導(dǎo)人員，缺乏對(duì)開(kāi)展IVD 臨床試驗(yàn)的相關(guān)流程的了解，多數(shù)申辦方認(rèn)為只要向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供與試驗(yàn)相關(guān)的資料或試驗(yàn)所需的儀器設(shè)備等即可，試驗(yàn)全程未見(jiàn)監(jiān)查員或委派的監(jiān)查員對(duì)相關(guān)試驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行監(jiān)查；②研究者對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范不熟悉，培訓(xùn)機(jī)制不完善，與申報(bào)方之間缺乏交流和溝通，對(duì)IVD 臨床試驗(yàn)的操作規(guī)程不熟悉，對(duì)試驗(yàn)IVD 產(chǎn)品特性不了解，忽略了試驗(yàn)質(zhì)量，不能有效規(guī)避臨床試驗(yàn)中存在的潛在問(wèn)題；③監(jiān)查及臨床數(shù)據(jù)記錄趨于形式化，不能客觀詳細(xì)的反映整個(gè)試驗(yàn)的質(zhì)控過(guò)程，直接導(dǎo)致臨床試驗(yàn)質(zhì)量下降。

這些問(wèn)題提示申辦方及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，在臨床驗(yàn)開(kāi)展過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)相關(guān)研究人員《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》［4］、《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》［2］及相關(guān)法律法規(guī)、政策、SOP 的培訓(xùn)，提高各類人員對(duì)IVD 臨床試驗(yàn)方面專業(yè)水平的認(rèn)識(shí)，同時(shí)應(yīng)注重其對(duì)科研態(tài)度的培養(yǎng)，試驗(yàn)前做到熟悉試驗(yàn)方案，了解產(chǎn)品特性，試驗(yàn)中做到遵循試驗(yàn)方案、遵守SOP，從而保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

3 臨床試驗(yàn)實(shí)施方面

IVD 臨床試驗(yàn)的規(guī)范實(shí)施，可有效完整的保留臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。多年核查中發(fā)現(xiàn)，主要存在以下問(wèn)題：

3.1 臨床試驗(yàn)的方案和總結(jié)報(bào)告形式化、簡(jiǎn)單化

在部分IVD 臨床試驗(yàn)中，申辦者與研究者之間缺乏有效溝通，未嚴(yán)格按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》［2］的要求制定臨床試驗(yàn)方案及撰寫臨床試驗(yàn)報(bào)告，自從2007年5月原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》后，對(duì)于如何設(shè)計(jì)IVD 臨床試驗(yàn)方案、且如何設(shè)計(jì)出一份優(yōu)質(zhì)的臨床試驗(yàn)方案一直是IVD 生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)最頭痛的問(wèn)題［10］。常見(jiàn)問(wèn)題：①試驗(yàn)方案未體現(xiàn)臨床試驗(yàn)具體操作方法，未明確樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除和剔除標(biāo)準(zhǔn)、樣本采集量、樣本處理過(guò)程等相關(guān)信息，未依據(jù)不同產(chǎn)品的特性及說(shuō)明書內(nèi)容制定明確具體的操作規(guī)程；②臨床試驗(yàn)報(bào)告未體現(xiàn)本次試驗(yàn)篩選例數(shù)、入組例數(shù)等相關(guān)信息；③樣本試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表中發(fā)現(xiàn)有超出線性范圍的檢測(cè)數(shù)據(jù)未進(jìn)行相關(guān)處理，或在試驗(yàn)過(guò)程中比對(duì)試劑和考核試劑結(jié)果判定之間有差異的，未見(jiàn)采用第三方試劑進(jìn)行復(fù)測(cè)和評(píng)估等，也未在試驗(yàn)方案中對(duì)此作出相關(guān)規(guī)定和說(shuō)明；④樣本試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表對(duì)離群樣本數(shù)據(jù)直接剔除，未保留相關(guān)數(shù)據(jù)；⑤臨床試驗(yàn)方案及報(bào)告中均未闡明所用質(zhì)控品、校準(zhǔn)品來(lái)源，未見(jiàn)試劑的批號(hào)、規(guī)格及有效期等相關(guān)信息，或相關(guān)信息在報(bào)告和方案中前后不一致等。

3.2 監(jiān)查不到位

監(jiān)查與質(zhì)控貫穿于整個(gè)臨床試驗(yàn)的過(guò)程，包括申報(bào)企業(yè)的監(jiān)查、機(jī)構(gòu)質(zhì)控、承擔(dān)科室的質(zhì)控［11］。有些申報(bào)企業(yè)將臨床試驗(yàn)工作委托給第三方（合同研究組織，CRO），但目前國(guó)內(nèi)CRO 參差不齊，部分CRO 都將主要的精力放在了臨床試驗(yàn)進(jìn)度上，往往忽略了臨床試驗(yàn)的質(zhì)量［12］，監(jiān)查人員對(duì)整個(gè)試驗(yàn)流程不熟悉，監(jiān)查記錄不能客觀、完全、真實(shí)的反映出整個(gè)臨床試驗(yàn)的過(guò)程等各種問(wèn)題。常見(jiàn)問(wèn)題：①試驗(yàn)報(bào)告未對(duì)樣本檢測(cè)情況進(jìn)行監(jiān)查，或只描述“試驗(yàn)中存在的問(wèn)題”而無(wú)“問(wèn)題處理結(jié)果或反饋”；②樣本復(fù)測(cè)記錄表顯示有多個(gè)復(fù)測(cè)樣本，而監(jiān)查記錄中卻顯示無(wú)復(fù)測(cè)情況；③試驗(yàn)開(kāi)展前未進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)；④臨床試驗(yàn)中預(yù)實(shí)驗(yàn)的樣本重復(fù)利用，預(yù)實(shí)驗(yàn)完成后又入組正式臨床試驗(yàn)等。

3.3 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄、保存與溯源

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是產(chǎn)品安全性、有效性的評(píng)價(jià)和報(bào)告依據(jù)，也是保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠的依據(jù)。常見(jiàn)問(wèn)題：①試驗(yàn)機(jī)構(gòu)留存記錄表格無(wú)法查詢?cè)囼?yàn)樣本采樣時(shí)間、樣本類型、保存條件等信息；②臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)存在數(shù)據(jù)記錄不完整，如無(wú)相關(guān)試劑質(zhì)控品的質(zhì)控信息記錄、試驗(yàn)所用儀器設(shè)備的維護(hù)使用記錄等；③院方LIS 系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)與臨床試驗(yàn)原始資或申報(bào)資料中的數(shù)據(jù)不一致，甚至在LIS 系統(tǒng)數(shù)據(jù)不可溯源等；④原始數(shù)據(jù)產(chǎn)生時(shí)間與記錄上的試驗(yàn)時(shí)間相不一致，且在數(shù)量上和分析結(jié)論上與報(bào)告記錄不一致，隨意選擇和篡改試驗(yàn)數(shù)據(jù)等。

在臨床試驗(yàn)的實(shí)施方面，首先要根據(jù)法規(guī)的要求，制定科學(xué)合理的方案，方案應(yīng)具備可操作性，應(yīng)包含各種情況的處理方式。其次，應(yīng)做好相關(guān)記錄，做到關(guān)鍵信息記錄真實(shí)、完整、可追溯。第三，監(jiān)察員應(yīng)承擔(dān)監(jiān)察責(zé)任，提供真實(shí)有效的監(jiān)察記錄。最后，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)實(shí)事求是，合理總結(jié)分析。

3.4 樣本的選擇及要求

IVD 臨床試驗(yàn)的臨床樣本的入選受其產(chǎn)品的預(yù)期用途、性能指標(biāo)等的影響因此，方案中應(yīng)規(guī)定嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。而申辦方往往在樣本入選的過(guò)程中流于形式，導(dǎo)致所入選的樣本評(píng)價(jià)不夠充分或與方案不一致［13］。

臨床試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)注重真實(shí)性、合規(guī)性、可操作性和可溯源性［14］，保證整個(gè)臨床試驗(yàn)全過(guò)程的完整性非常必要。高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)是“做”出來(lái)的，而不是“查”出來(lái)的。一套完整的質(zhì)量控制體系對(duì)臨床試驗(yàn)也尤為重要，是關(guān)系整個(gè)臨床試驗(yàn)成功與否的關(guān)鍵，甚至直接影響臨床醫(yī)生作出合理的診斷［15］。縱觀整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程，都應(yīng)依照法律法規(guī)及相關(guān)政策，按照規(guī)章制度辦事，遵循科學(xué)性、合理性兩大基本原則，當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)協(xié)助各醫(yī)療機(jī)構(gòu)加強(qiáng)IVD 規(guī)范化管理，是提升我國(guó)IVD 臨床試驗(yàn)研究與管理水平、臨床試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵。