孟倩穎,黃 珊,聶 溶,蘇碧麗,沈 洋 (. 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院倉(cāng)山院區(qū)藥劑科;福建 福州 35000;. 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院臨床藥學(xué)科,福建 福州 35005)
近年來(lái),隨著合理用藥相關(guān)的文件被頻繁推出,合理用藥工作越來(lái)越得到國(guó)家的重視。2020年2月國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《關(guān)于加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理促進(jìn)合理用藥的意見(jiàn)》[1]等多份文件,都對(duì)藥師工作提出了更高的要求,臨床藥師在醫(yī)療保障中擔(dān)任更重要的作用。本文通過(guò)對(duì)神經(jīng)內(nèi)科臨床藥師開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)的案例分析和體會(huì),了解治療團(tuán)隊(duì)和患者對(duì)于藥學(xué)服務(wù)的需求,以及作為臨床藥師的關(guān)注重點(diǎn)和問(wèn)題解決方法,為藥師參與合理用藥工作提供參考。
臨床藥師參與查房后,通過(guò)醫(yī)院的HIS系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)內(nèi)科的醫(yī)囑進(jìn)行審核,運(yùn)用藥學(xué)知識(shí)參與治療方案的調(diào)整,通過(guò)電話、微信以及和醫(yī)生面對(duì)面的溝通交流等多種方式進(jìn)行有效干預(yù)。本文收集倉(cāng)山院區(qū)自2019年1月至2020年12月,臨床藥師協(xié)助神經(jīng)內(nèi)科臨床醫(yī)生優(yōu)化用藥方案的病例資料86例,69例病情好轉(zhuǎn)或成功治愈,篩選出體現(xiàn)藥師參與度與價(jià)值的典型病例5例,分別從用法用量、聯(lián)合用藥、藥物遴選、藥品不良反應(yīng)的處置這四個(gè)方面闡述分析。
1.2.1 臨床藥師對(duì)于用法用量的方案調(diào)整分析
案例1女性,55歲,診斷缺血缺氧性腦病、繼發(fā)性癲癇、心肌損害、肺部感染等。以“突發(fā)意識(shí)不清1月余”入院,為預(yù)防應(yīng)激性潰瘍給予艾普拉唑腸溶片10 mg qd,碾碎后,胃管注入。該藥應(yīng)整片吞服,不可咀嚼或壓碎。臨床藥師查閱醫(yī)院藥品供應(yīng)目錄中的7種口服質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的制作工藝,找尋到能胃管注入的口服PPI制劑有蘭索拉唑腸溶膠囊(天津武田)、奧美拉唑腸溶膠囊(海南海靈制藥)。以上三種藥品雖同為腸溶制劑,但制作工藝不同,艾普拉唑腸溶片是通過(guò)造粒法得到艾普拉唑顆粒,壓片后分別包上隔離衣和腸溶衣制得艾普拉唑腸溶片,因此不可咀嚼或壓碎使用;而蘭索拉唑腸溶膠囊、奧美拉唑腸溶膠囊是將藥物制成腸溶小丸或者腸溶球狀顆粒裝入膠囊殼中,因此可以打開(kāi)膠囊經(jīng)胃管注入,不影響藥物的釋放和治療效果,但不可以嚼碎或壓碎使用。醫(yī)生接受換藥建議,選擇蘭索拉唑腸溶膠囊30 mg qd護(hù)胃治療。住院期間,患者未述胃部不適及發(fā)生應(yīng)激性潰瘍。
案例2女性,65歲,診斷腦梗死(急性期,左側(cè)頂葉)、梅格斯綜合征、高血壓病2級(jí)、2型糖尿病等。患者以“左側(cè)眼瞼抽動(dòng)3天”為主訴入院,頭顱MR示:左側(cè)頂葉新鮮梗塞,既往有動(dòng)脈硬化病史。給予阿加曲班注射液10 mg qd,加入100 ml氯化鈉中靜脈滴注,聯(lián)合氯吡格雷片75 mg qd治療。阿加曲班說(shuō)明書推薦的用法用量為:成人在開(kāi)始的2日內(nèi)1日6支(60 mg)以適量的輸液稀釋,經(jīng)24小時(shí)持續(xù)靜脈滴注,其后5日每日2支(20 mg),每日早晚各1次,每次10 mg,經(jīng)3小時(shí)靜脈滴注。在重要注意事項(xiàng)中強(qiáng)調(diào):在必須與抗凝劑、血小板聚集抑制劑、溶栓劑等合用時(shí),需注意減少劑量,并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)出血癥狀。醫(yī)囑中阿加曲班與氯吡格雷聯(lián)合使用,可引起出血風(fēng)險(xiǎn)增加,但臨床使用中是否必須減量、應(yīng)如何減量,說(shuō)明書中未明確闡述。
臨床藥師查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明,阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療能從不同的藥理學(xué)機(jī)制發(fā)揮抗凝和抗血小板聚集,具有協(xié)同作用,既提高了治療效果又未增加出血風(fēng)險(xiǎn)[2]。2020年6月一項(xiàng)最新的氯吡格雷聯(lián)合阿加曲班治療大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死療效及安全性的Meta分析中,檢索分析了2019年10月31日前的所有氯吡格雷聯(lián)合阿加曲班治療腦梗死的文獻(xiàn),共678例患者被納入研究分析,結(jié)果氯吡格雷聯(lián)合阿加曲班的治療方案有效率高于對(duì)照組,治療2周后的患者神經(jīng)功能缺損和日常生活能力的評(píng)分得到明顯改善,同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)并未明顯增加(OR=0.72)[3]。但是該Meta分析中阿加曲班的給藥劑量與文中該患者的醫(yī)囑存在差異:實(shí)驗(yàn)組中阿加曲班并未減量使用,而是嚴(yán)格按照說(shuō)明書推薦的劑量給予。查閱PubMed、Embase、The Cochrane、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等,減量阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療的文獻(xiàn)僅2篇,入組人數(shù)相對(duì)較少(均小于100例),對(duì)照組均給予口服氯吡格雷每日75 mg連服14 d。但阿加曲班的減少劑量選擇不同:一篇選擇20 mg qd靜脈滴注聯(lián)合氯吡格雷75 mg qd口服的方案,應(yīng)用7日后停用阿加曲班,繼續(xù)口服相同劑量氯吡格雷[4];而另一篇前2日給予阿加曲班60 mg/d、第3日至第8日給予阿加曲班10 mg/d持續(xù)靜脈泵入,同時(shí)第3日才開(kāi)始服用氯吡格雷75 mg/d,共12 d[5]。結(jié)果均為安全有效。綜上所述,對(duì)于阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷的治療方案對(duì)于改善腦梗死患者的預(yù)后是明確的,安全性較高,但阿加曲班的使用劑量尚存在爭(zhēng)議,目前按說(shuō)明書結(jié)合Meta分析推薦給予標(biāo)準(zhǔn)劑量使用的循證依據(jù)相對(duì)高。醫(yī)生起初擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)而阿加曲班減量使用,臨床藥師把文獻(xiàn)的查閱結(jié)果與醫(yī)生分享,而后醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行重新評(píng)估,考慮采納藥師提供的一級(jí)證據(jù)的給藥方案。在患者入院第3天,醫(yī)囑中阿加曲班修改為標(biāo)準(zhǔn)劑量,同時(shí)聯(lián)合抗血小板、穩(wěn)斑降脂等綜合治療,臨床藥師在治療14天后評(píng)估患者的左側(cè)眼瞼抽動(dòng)較入院時(shí)明顯好轉(zhuǎn),也未發(fā)生出血等不良反應(yīng)。
1.2.2 臨床藥師對(duì)于聯(lián)合用藥方案的調(diào)整分析
案例3女性,41歲,診斷隱球菌性腦膜炎、顱內(nèi)壓增高等。患者以“頭痛、惡心、嘔吐8天”為主訴入院,11月4日的腰穿結(jié)果為:顱內(nèi)壓為250 mmHg,腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù):115×106/L,小淋巴細(xì)胞 92%,單核細(xì)胞2%。紅細(xì)胞:114×106/L,隱球菌計(jì)數(shù):18×106/L。腦 脊 液 生 化:GLU1.53 mmol/L、CL 119.0 mmol/L、TPU 270 mg/L??顾崛旧?),新型隱球菌檢查(+),腦脊液離心涂片檢出較多隱球菌,并發(fā)現(xiàn)1%處于分裂狀態(tài)。入院后給予伏立康唑注射劑聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)體和氟胞嘧啶片三聯(lián)抗真菌治療。根據(jù)美國(guó)感染病學(xué)會(huì)發(fā)布的《隱球菌病治療臨床實(shí)踐指南》[6]結(jié)合我國(guó)最新的《專家共識(shí)》[7]對(duì)隱球菌性腦膜炎抗真菌藥物治療方案做出如下推薦:對(duì)于非艾滋病患者誘導(dǎo)期推薦首選兩性霉素B(0.5~0.7 mg/(kg·d) 聯(lián)合氟胞嘧啶100 mg/(kg·d)),具有較好的療效和安全性(B-Ⅱ),也可以聯(lián)合氟康唑治療,療程大于4周。2018版《專家共識(shí)》中提到的三藥聯(lián)用治療方案和有文獻(xiàn)支持的新的三唑類藥物(如伏立康唑)與兩性霉素B或氟胞嘧啶聯(lián)合的治療方案均為對(duì)HIV感染患者隱球菌性腦膜炎和難治性隱球菌感染患者的抗真菌治療的研究,同時(shí)查閱PubMed、Web of Science、Embase、The Cochrane、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù),也未見(jiàn)隨機(jī)對(duì)照或多于1個(gè)中心的病例對(duì)照研究結(jié)果支持非HIV感染患者的初始抗真菌藥物增加伏立康唑的三聯(lián)治療方案。因此,對(duì)于既往無(wú)基礎(chǔ)疾病,新診斷的隱球菌感染的患者參照最新的指南推薦:誘導(dǎo)期首選兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶,此治療方案對(duì)于該類患者是目前循證依據(jù)推薦級(jí)別最高。藥師與醫(yī)師協(xié)商討論后,最終接受藥師建議,停用伏立康唑注射液。臨床藥師繼續(xù)關(guān)注患者的臨床癥狀和腦脊液的復(fù)查結(jié)果,4周(12月2日)后腰穿測(cè)得顱內(nèi)壓明顯降低至160 mmHg的正常范圍,無(wú)惡心嘔吐,但仍述頭部有昏沉感,腦脊液檢查報(bào)告提示隱球菌計(jì)數(shù)較前下降至1×106/L,腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù):12×106/L,小淋巴細(xì)胞 15%,單核細(xì)胞1%。紅細(xì)胞:109×106/L。腦脊液生化:GLU0.05 mmol/L、CL 100.35 mmol/L、TPU 160 mg/L。腦脊液細(xì)胞學(xué)和生化檢測(cè)指標(biāo)較前明顯下降,治療有效。
1.2.3 臨床藥師對(duì)于藥物遴選方案的調(diào)整分析
案例4女性,44歲,診斷腦梗死、右側(cè)面神經(jīng)炎。以“突發(fā)口角歪斜伴右眼閉不攏1天”為主訴入院,頭顱MR示:雙側(cè)額頂部腦缺血灶?;颊叩目寡“逯委煼桨高x擇吲哚布芬片0.2 g bid聯(lián)合貝前列素鈉片40 mg tid?;颊邿o(wú)基礎(chǔ)疾病,藥師查房時(shí)得知患者經(jīng)濟(jì)情況較差,擔(dān)憂治病費(fèi)用高不能負(fù)擔(dān)而無(wú)法繼續(xù)治療,藥師考慮目前的抗血小板治療方案對(duì)該患者不適宜。根據(jù)最新國(guó)內(nèi)外指南,阿司匹林、氯吡格雷為缺血性腦血管疾病的一線治療藥物,證據(jù)級(jí)別高[8](Ⅰ類推薦,A級(jí)證據(jù)),且醫(yī)院藥品目錄中的阿司匹林腸溶片100 mg(拜耳公司)有保障供應(yīng)且日均治療費(fèi)用僅0.5元,明顯低于現(xiàn)治療方案?;颊邚奈词褂眠^(guò)抗血小板藥物,暫不存在不能耐受阿司匹林的情況,查閱文獻(xiàn)也未見(jiàn)吲哚布芬片優(yōu)于阿司匹林的任何證據(jù)支持;貝前列素鈉在腦血管領(lǐng)域使用證據(jù)級(jí)別低,與吲哚布芬的聯(lián)合治療方案的循證依據(jù)不足。因此,無(wú)論從循證醫(yī)學(xué)角度,還是藥物經(jīng)濟(jì)性角度考慮,醫(yī)囑中選擇每日治療費(fèi)用為28.16元的吲哚布芬片聯(lián)用27元/日的貝前列素鈉片都不合適,藥師建議針對(duì)該患者調(diào)整抗血小板治療方案為阿司匹林腸溶片100 mg qd(治療費(fèi)用0.5元/日)聯(lián)合氯吡格雷片75 mg qd(治療費(fèi)用2.5元/日)的方案更有效經(jīng)濟(jì)。醫(yī)師在患者出院帶藥時(shí),采納了藥師建議的雙抗治療方案,出院1個(gè)月、3個(gè)月的電話隨訪中患者述有按時(shí)服藥,也未再發(fā)腦梗。
1.2.4 臨床藥師參與藥品不良反應(yīng)的處置
案例5男性,47歲,診斷自身免疫性腦炎(抗GABAb抗體腦炎)、癥狀性癲癇。患者源于10天前于夜間睡眠狀態(tài)下出現(xiàn)意識(shí)不清、雙上肢屈曲、雙下肢強(qiáng)直抽搐等癥狀就診。住院期間先后使用甲潑尼龍琥珀酸鈉、左乙拉西坦、奧氮平、人免疫球蛋白、泮托拉唑鈉、奧拉西坦、安宮牛黃丸、碳酸鈣D3、氯化鉀、氟哌啶醇、氫溴酸東莨菪堿等藥物。患者入院第3天糖脂肝腎功能+同型半胱氨酸提示:肌酸激酶770 U/L,余基本正常。入院第12天肝功能檢查:谷丙轉(zhuǎn)氨酶421 U/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶263 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶136 U/L,醫(yī)囑停用奧氮平片2.5 mg qd、7.5 mg qn,同時(shí)增加靜滴還原型谷胱甘肽注射劑1.2 g qd護(hù)肝降酶。入院第15日肝腎功能常規(guī)(血清):谷丙轉(zhuǎn)氨酶1 238 U/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶712 U/L、總膽汁酸24.7 μmol/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶359 U/L,篩查自免肝、肝炎、EB病毒感染等因素陰性結(jié)果;考慮藥物相關(guān)性肝損傷可能性大,與糖皮質(zhì)激素可能有關(guān),計(jì)劃停用甲潑尼龍,同時(shí)加用靜滴注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸500 mg qd、口服益肝靈片77 mg tid,詢問(wèn)藥師是否合適?
患者肝酶進(jìn)一步升高,臨床藥師根據(jù)患者的生化檢查結(jié)果計(jì)算R值為31.14,R≥5;谷丙轉(zhuǎn)氨酶為1 238 U/L,大于3 ULN,屬于肝細(xì)胞損傷型[9];根據(jù)患者住院期間藥物的使用情況進(jìn)行可疑藥物排查,使用RUCAM因果關(guān)系量表評(píng)分,得到RUCAM8分(很可能);計(jì)算得總膽紅素小于2.5 ULN,且INR<1.5,患者肝損傷程度為1級(jí)。綜上所述,患者為藥物性肝損傷、肝細(xì)胞損傷型、急性、RUCAM8分(很可能)、嚴(yán)重程度1級(jí)(輕度肝損傷)。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是適用于治療膽汁淤積型藥物性肝損傷的藥物,該患者為肝細(xì)胞損傷型,根據(jù)指南選擇水飛薊素、雙環(huán)醇或甘草酸制劑更為合適,醫(yī)生采納藥師的意見(jiàn),將丁二磺酸腺苷蛋氨酸更換為異甘草酸鎂注射液100 mg qd靜脈滴注。
根據(jù)《藥物性肝損傷防治指南(2019版)》[10]RUCAM量表結(jié)果為6~8分為很可能;參照FDA藥物臨床試驗(yàn)的血清ALT或AST>8 ULN停藥標(biāo)準(zhǔn),考慮停用引起藥物性肝損傷很可能的藥物。患者使用的藥物中RUCAM評(píng)分較高,屬于“很可能”這一類的藥物有三個(gè):甲潑尼龍8分,奧氮平片7分,安宮牛黃丸6分。奧氮平片于入院第12日已停用;甲潑尼龍為糖皮質(zhì)激素,加拿大衛(wèi)生部的官方網(wǎng)站在2014年第24卷的加拿大不良反應(yīng)通訊中,發(fā)布了一篇《靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍與肝損傷》的報(bào)道,文中匯總了1994年至2014年報(bào)告的甲潑尼龍引起的不良反應(yīng)病例中,有相當(dāng)比例的病例(N>10)報(bào)告轉(zhuǎn)氨酶(ALT和AST)水平達(dá)到1 000 U/L以上,部分病例還伴有高膽紅素血癥和黃疸。報(bào)告中明確患者的肝臟損傷與靜脈注射甲潑尼龍有關(guān),發(fā)生時(shí)間從開(kāi)始治療的幾天到幾個(gè)月不等,這一時(shí)間段與藥物引起肝損傷相一致。安宮牛黃丸為中成藥制劑,處方中含朱砂、雄黃,為肝腎功能不全者慎用的藥品。朱砂對(duì)肝臟毒性的作用機(jī)制可能是通過(guò)影響細(xì)胞色素P450酶而影響肝臟代謝的[11],有研究發(fā)現(xiàn)朱砂導(dǎo)致肝組織ALT和AST的水平升高,出現(xiàn)彌漫性肝細(xì)胞變性、壞死和顯著腫脹[12]。綜上所述,甲潑尼龍和安宮牛黃丸均與患者肝酶升高可能相關(guān)。臨床藥師將可疑藥品的文獻(xiàn)檢索結(jié)果與醫(yī)生分享,認(rèn)為安宮牛黃丸也為藥物性肝損很可疑的藥物。患者已停用甲潑尼龍后,密切監(jiān)測(cè)肝功能檢測(cè)值的變化情況,必要時(shí)停用安宮牛黃丸。
入院第16天肝功能常規(guī):谷丙轉(zhuǎn)氨酶944 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶244 U/L,患者肝酶仍較高,醫(yī)囑停用安宮牛黃丸;入院第24天肝功能常規(guī):谷丙轉(zhuǎn)氨酶338 U/L、堿性磷酸酶152 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶71 U/L,患者肝酶逐漸下降,護(hù)肝治療有效,患者腦炎癥狀平穩(wěn),轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。出院帶藥:口服甘草酸二銨腸溶膠囊150 mg tid、益肝靈片77 mg tid、谷胱甘肽片0.4 g tid。臨床藥師對(duì)患者出院所帶的保肝藥物進(jìn)行評(píng)估,均適用,用藥教育時(shí)告訴患者這三種保肝藥物不需要長(zhǎng)期服用,到康復(fù)醫(yī)院后仍需定期抽血復(fù)查肝功能,當(dāng)肝酶下降至正常值時(shí)可停用護(hù)肝藥,消化內(nèi)科門診隨診。
臨床藥師積極參加臨床查房,從查房中能更加詳細(xì)、真切的了解患者病情和需求,同時(shí)也是藥師進(jìn)入臨床、融入醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的有效途徑。從自身的參與臨床用藥的體會(huì)出發(fā),臨床藥師關(guān)注的重點(diǎn)主要集中在:①藥品用法用量的調(diào)整。尤其是醫(yī)院新引進(jìn)的藥品和一些特殊劑型、特殊狀況下的使用方法需引起注意;②聯(lián)合用藥方案的調(diào)整。藥物之間的相互作用是藥師關(guān)注的另一重點(diǎn),也是相對(duì)于臨床醫(yī)生,藥師更擅長(zhǎng)的一個(gè)領(lǐng)域。藥師運(yùn)用自身藥學(xué)專業(yè)知識(shí),對(duì)聯(lián)合用藥后藥物的作用機(jī)制深入研究,可能產(chǎn)生的不利治療效果進(jìn)行預(yù)判,及時(shí)與醫(yī)生溝通,共享更適合患者的聯(lián)合用藥方案,為安全有效的治療盡一份力。③藥品的遴選。藥師平日需重視知識(shí)儲(chǔ)備,收集學(xué)習(xí)臨床常見(jiàn)的各類疾病的診治指南、專家共識(shí),對(duì)常見(jiàn)疾病高證據(jù)級(jí)別的治療推薦做到心中有數(shù),參與治療團(tuán)隊(duì)時(shí),用證據(jù)說(shuō)話,更具說(shuō)服力。④不良反應(yīng)的識(shí)別、判斷和處理。藥師需注意到是否有藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生,尤其是當(dāng)患者使用不良反應(yīng)發(fā)生率較高的藥物時(shí),藥師可通過(guò)醫(yī)生問(wèn)診,或在藥學(xué)查房時(shí)與患者的溝通交流中,收集有用信息。當(dāng)患者發(fā)生不良反應(yīng)時(shí),藥師根據(jù)患者病情、不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等相關(guān)數(shù)據(jù),結(jié)合患者當(dāng)前使用的所有治療藥物,查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料后,排查出引起不良反應(yīng)的可疑藥物并提出處理方案,盡可能給臨床醫(yī)生提供藥學(xué)專業(yè)性的、可行的處理建議。
筆者通過(guò)對(duì)神經(jīng)內(nèi)科臨床藥師開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)的典型案例分析,了解治療團(tuán)隊(duì)和患者對(duì)于藥學(xué)服務(wù)的需求,減少了藥物不合理的用法用量、不適宜的聯(lián)合用藥以及藥品遴選不當(dāng)?shù)陌l(fā)生,參與藥品不良反應(yīng)的處置,保障用藥安全。藥師在工作中也發(fā)現(xiàn)醫(yī)生對(duì)于有理有據(jù)的說(shuō)明書、指南或者高證據(jù)級(jí)別的文獻(xiàn)明確的關(guān)于藥品用法用量、配伍禁忌、聯(lián)合用藥等建議的接受度較高,而對(duì)于藥品的遴選以及循證依據(jù)相對(duì)不足的用藥建議常不予采納。臨床藥師的工作是一項(xiàng)重要又極具挑戰(zhàn)性的工作,需要有扎實(shí)的業(yè)務(wù)知識(shí),良好的溝通能力,敏銳的洞察力,才能適時(shí)地提出自己的意見(jiàn)和全面做好用藥教育工作,同時(shí)將最前沿的研究成果和藥物資訊提供給臨床,保障藥物治療的安全、有效、經(jīng)濟(jì)。