曹思旸 劉霞 孫德勝 韋偉

病人，女，29歲。體檢發(fā)現(xiàn)右側乳腺腫物1個月余，于2020年4月入院。乳腺彩超檢查提示：(1)右側乳腺內實質性結節(jié)(16 mm×12 mm)，BI-RADS 4a類；(2)左側乳腺內實質性性結節(jié)(9 mm×6 mm)， BI-RADS 3類。行乳腺腫物穿刺活檢，獲穿刺組織4條，長0.2～1.2 cm。鏡下所見：腫瘤組織呈巢狀排列，細胞具有一定的異型性，核分裂可見，局部呈浸潤樣生長。病理診斷：送檢“右乳腫物”穿刺組織，病變組織學分型考慮為乳腺神經內分泌腫瘤(結合免疫標志)，請臨床確認為乳腺原發(fā)病變，充分排除轉移病變。免疫組織化學結果(均設立陽性及陰性對照)：ER(強陽性，陽性率約90%+)，PR(中-強陽性，陽性率約70%)、Her-2(0/1+)、Ki-67(陽性率30%～40%)、E-Cadherin(膜+)、P120-catenin(膜+)、Cateninβ(局部膜+)、CK5/6(-)、CgA(+)、Syn(+)；肌上皮細胞：CD10(-)、Calponin(-)、p63(-)。病人家族中其表姐罹患“乳腺癌”(具體不詳)；余既往史及個人史均無特殊。胃、腸鏡等檢查排除胃腸道來源腫瘤，完善其他術前必要檢查排除遠處轉移及其他手術禁忌證，于2020年5月19日全麻下行右側保留乳頭乳暈的乳腺癌根治術、右側腋窩前哨淋巴結活檢術和右側乳房假體植入術。術后病理檢查：腫瘤組織呈巢狀排列，可見豐富的血管分隔，細胞有一定的異型性，核分裂熱點區(qū)20/10HPF，呈浸潤樣生長。術后病理診斷：(1)右乳及腫物浸潤性癌，特殊型，伴有神經內分泌特征，Ⅲ級，未見明確原位癌，浸潤灶最大徑1.2 cm,未見確切神經及脈管侵犯，周圍乳腺呈腺病改變，表面切緣及基底切緣均未見癌；(2)右腋窩前哨淋巴結1、2、3未見確切癌組織轉移。免疫組化結果(均設立陽性及陰性對照)：(1)腫瘤：ER(約90%中等強度+)、PR(約15%中等強度+)、Her-2(1+)、Ki-67(熱點區(qū)約50%+)、CK5/6(-)、E-Cadherin(細胞膜+)、P63(-)、Calponin(少量細胞弱+)、CgA(彌漫+)、Syn(彌漫+)、C-myc(約10%弱+)、GATA-3(彌漫+)、GCDFR-15(部分+);(2)主體腫瘤周邊不規(guī)則片狀細胞：E-cad(細胞膜+)、CgA(+)、Syn(+)、CK(+)、CD34(可見增生的小血管)。

病人術后6周開始接受4個周期的TCb(多西他賽75 mg/m2+卡鉑AUC△=6 mg/ml per min)方案化療，并在化療結束后，續(xù)貫內分泌治療,腹前壁皮下注射戈舍瑞林3.6 mg，每28天1次；口服托瑞米芬60 mg，每日1次。

討論乳腺神經內分泌腫瘤(neuroendocrine breast carcinoma,NEBC)是一類罕見的惡性腫瘤,約占全部乳腺原發(fā)惡性腫瘤的1%[1-2]，發(fā)病人群多為絕經后女性[1,3-5]。2003版《WHO乳腺腫瘤分類》首次將NEBC單獨分類為特殊類型乳腺癌[6]，定義其為一組在形態(tài)學上與來源于胃腸道或肺組織的神經內分泌腫瘤類似，50%以上的腫瘤細胞表達神經內分泌標志物的腫瘤。2012版《WHO乳腺腫瘤分類》將NEBC細分為3個亞型[7]：高分化神經內分泌腫瘤、低分化神經內分泌腫瘤和伴有神經內分泌特征的浸潤性乳腺癌。而2019版《WHO乳腺腫瘤分類》再次更新，將乳腺神經內分泌腫瘤分為神經內分泌瘤(neuroendocrine tumor,NET)和神經內分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)兩類[8]。

該病人年齡不足30周歲，與文獻報道常見發(fā)病年齡相差較大，考慮可能與目前神經內分泌腫瘤免疫組化染色并不作為病理診斷的常規(guī)指標，導致文獻報道的NEBC發(fā)病率被低估有關。其按照第4版分類，診斷為浸潤性乳腺癌，組織學分型為伴有神經內分泌特征的癌(Invasive Breast Carcinoma with Neuroendocrine Features,BCNF)；而按照第5版分類，則應更新診斷為浸潤性乳腺癌，組織學分型為乳腺神經內分泌瘤(NET)。

根據(jù)第5版分類定義，NET是一種浸潤性乳腺癌，在形態(tài)學上，具備低/中分化神經內分泌瘤的特點，細胞呈梭形、漿樣，胞質豐富，嗜酸顆粒狀，具有神經內分泌顆粒，腫瘤細胞彌漫表達突觸素(Synaptophysin,Syn)和(或)嗜鉻素(Chromogranin A,CgA)。既往研究顯示，NEBC中近半數(shù)病人的分子分型為Luminal B,Her-2(-)型[9]。免疫組化指標中，ER、PR多數(shù)為陽性，偶有陰性報道[10]；而Her-2則以陰性多見[11-12]，罕有陽性報道。

NEBC在影像學上無特征性表現(xiàn)，其確診多依賴于手術后病理。需特別注意鑒別來源于胃腸道、肺等處的轉移性神經內分泌腫瘤，應于術前盡可能予以排除。既往曾有報道NEBC通過PET/CT等功能影像學找到腸道的原發(fā)病灶[13-14],但也存在誤診的可能[15]。

本病發(fā)病率低，多見于低樣本量病例報告，循證醫(yī)學數(shù)據(jù)有限，未見權威參考指南。目前臨床大體參照一般乳腺癌治療原則，以手術為主，輔之化療、內分泌治療等綜合治療。鑒于NEBC病人激素受體高表達，內分泌治療是重要且必要的；同時，因Her-2低表達于該類病人，故靶向治療可能對于多數(shù)NEBC病人而言價值不大。