王朝斌 王殊

腋窩分期不僅可以判斷乳腺癌病人的預后，而且可以指導后續(xù)治療。腋窩淋巴結清掃術(axillary lymph node dissection,ALND)是傳統(tǒng)的腋窩分期術式，但是，ALND后并發(fā)癥的出現(xiàn)會嚴重影響病人的生活質(zhì)量。前哨淋巴結活檢術(sentinel lymph node biopsy,SLNB)已經(jīng)成為腋窩臨床陰性病人的主流分期術式，減少了腋窩手術后的并發(fā)癥。隨著系統(tǒng)治療及新輔助治療的不斷進步，相關研究對于部分低負荷腋窩淋巴結轉(zhuǎn)移的病人以及新輔助治療后淋巴結轉(zhuǎn)陰的病人進行了保留腋窩的探索。

一、SLNB是cN0病人腋窩分期的首選術式

NSABP B32研究是乳腺外科領域一項里程碑式的研究。該研究使得SLNB成為腋窩臨床陰性病人的首選分期術式。ALND組1978例病人前哨淋巴結(sentinel lymph nodes,SLNs)陰性且后續(xù)行ALND，SLNB組2011例病人SLNs陰性后續(xù)未行ALND，主要研究終點為兩組總生存(overall survival,OS)。該研究在ALND組的病人中進行了準確性分析，SLNB的假陰性率(false negative rate,FNR)為9.8%，準確率為97.1%。盡管9.8%的FNR使得SLNB組少數(shù)病人存在陽性淋巴結殘留，但是長期隨訪結果顯示，ALND組與SLNB組8年OS未見統(tǒng)計學差異，分別為91.8%、90.3%(P=0.12)，SLNB組僅8例病人以區(qū)域淋巴結復發(fā)作為首次復發(fā)事件[1]。此外，ALND組手術相關的并發(fā)癥包括肩關節(jié)活動受限、上肢水腫、感覺異常等發(fā)生率均高于SLNB組[2]?；谏鲜鼋Y果，使得10%被認為是目前SLNB可以接受的FNR界值，該研究使得SLNB的準確性及安全性得到了一致認可。

二、低負荷腋窩淋巴結轉(zhuǎn)移病人保留腋窩的探索

SLNs陽性的病人接受ALND是以往公認的腋窩處理原則，隨著系統(tǒng)治療的不斷進步，對于術前評估腋窩陰性、術中/術后病理評估腋窩淋巴結低負荷轉(zhuǎn)移的病人，豁免ALND是否會影響病人預后，一些研究進行了探索，而且部分結果的公布改變了臨床實踐指南，使得一部分低負荷腋窩淋巴結轉(zhuǎn)移的病人可以豁免ALND。

ACOSOG Z0011研究是一項多中心的Ⅲ期隨機對照非劣效臨床研究，共納入保乳病人891例，入組條件包括cN0、接受保乳手術、T≤5 cm、病理證實1～2枚SLNs陽性，所有病人接受系統(tǒng)治療及全乳切線野放療，ALND組445例病人接受ALND，SLNB組446例病人不再進行ALND，主要研究終點為兩組OS。2011年公布了中位隨訪6.3年的數(shù)據(jù)結果，ALND組與SLNB組5年OS分別為91.8%、92.5%(非劣效P=0.008)，HR為0.7(95%CI 0.56～1.1)，上限未跨過研究預設的非劣效界值1.3，5年無病生存(disease free survival,DFS)分別為82.2%、83.9%[3]。中位隨訪9.3年的結果依舊支持非劣效成立[4]，ALND組與SLNB組10年腋窩復發(fā)率分別為0.5%、1.5%(P=0.28)[5]。

EORTC 10981-22023 AMAROS研究也是一項多中心、Ⅲ期隨機對照非劣效臨床研究。在T1～2、cN0、SLNs陽性的乳腺癌病人中，探索術后區(qū)域放療是否非劣效于ALND，主要研究終點為腋窩復發(fā)率(同側(cè)腋窩、鎖骨下、胸肌間淋巴結復發(fā))。該研究共納入1 425例病人，ALND組744例病人接受常規(guī)ALND，放療組681例病人接受包括腋窩第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ站淋巴結以及鎖骨上窩區(qū)域的放療，該研究納入了部分乳房切除的病人，兩組均有82%的病人接受保乳手術，兩組均有95%的病人1～2枚SLNs陽性。主要研究終點為兩組腋窩復發(fā)率，中位隨訪6.1年， ALND組與放療組5年腋窩復發(fā)率分別為0.43%、1.19%，兩組單側(cè)非劣效HR 95%CI 0.00～5.27，非劣效檢驗的界值為2，因此，該研究非劣效未能成立，但是，ALND組與放療組5年DFS、OS差異無統(tǒng)計學意義，ALND組淋巴水腫發(fā)生率顯著高于放療組[6]。2018年SABCS報道了隨訪10年的數(shù)據(jù)結果，ALND組與放療組10年腋窩復發(fā)率分別為0.93%、1.82%，兩組HR 95%CI為1.71(0.67，4.39)，兩組DFS、OS差異無統(tǒng)計學意義[7]。

IBCSG 23-01研究是另一項多中心、Ⅲ期隨機對照非劣效臨床研究，探索了在SLNs微轉(zhuǎn)移的病人中能否豁免ALND。該研究共入組931例意向治療分析病人，464例病人接受ALND，467例病人觀察，主要研究終點為DFS。92%的病人T<3 cm，兩組均有9%的病人接受乳房切除術，宏轉(zhuǎn)移病人均為2%。非腋清組與腋清組5年DFS分別為87.8%、84.4%，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.16)，HR為 0.78(95% CI 0.55～1.11，非劣效P=0.0042)，預設非劣效HR邊界1.25，非劣效成立[8]。中位隨訪9.7年的結果顯示，兩組10年DFS差異無統(tǒng)計學意義，且非劣效成立。此外，還有一項樣本量相對較小的隨機對照研究，AATRM 048/13/2000研究入組了233例腫瘤小于3.5 cm、cN0、SLNs微轉(zhuǎn)移的病人，112例病人接受ALND，121例病人觀察隨訪，中位隨訪62月的數(shù)據(jù)顯示，兩組DFS差異無統(tǒng)計學意義(P=0.325)[9]。

Z0011研究與IBCSG 23-01研究的非劣效假設均成立，國內(nèi)外指南根據(jù)上述研究結果也進行了變更，對于符合Z0011入組標準的保乳病人，1～2枚SLNs陽性可以豁免ALND，值得注意的是，我們在臨床診療過程中，應評估病人術后接受標準輔助治療的可行性，包括耐受放療及足療程化療的可能，對于預估無法接受標準輔助治療的病人，豁免ALND應慎重。對于SLNs微轉(zhuǎn)移的病人，目前國內(nèi)外指南也推薦豁免后續(xù)ALND，但是，國內(nèi)多數(shù)醫(yī)院采用術中冰凍病理診斷SLNs，這種診斷方法存在低估轉(zhuǎn)移灶大小的可能，因此，對于術中冰凍病理診斷微轉(zhuǎn)移的病人，是否豁免ALND需結合病人手術方式及臨床病理特征決定，對于術后石蠟病理提示微轉(zhuǎn)移的病人，豁免ALND并不影響病人預后。盡管AMAROS研究的長期隨訪結果顯示兩組病人長期DFS、OS差異無統(tǒng)計學意義，但是該研究的非劣效假設未能成立，在臨床診療中，并不常規(guī)推薦參考AMAROS研究的治療方式替代ALND，但在特殊情況下，腋窩放療也可以作為ALND的可選替代手段。

三、新輔助治療后豁免ALND的探索

新輔助治療后部分淋巴結陽性病人可以獲得腋窩完全緩解，文獻報道ypN0最高可達72%[10]。隨著治療理念的不斷進步，對于部分初始cN+的病人，經(jīng)過新輔助治療后降期至cN0，能否通過SLNB避免ALND是研究的熱點。各項關于新輔助治療后SLNB的研究均以FNR作為主要研究終點。

GANEA研究是一項新輔助治療后行SLNB的前瞻性多中心研究，該研究入組了195例新輔助治療后的病人，新輔助治療前cN0病人130例，cN1病人65例，新輔助治療后行SLNB的 FNR為11.5%，cN0病人FNR為9.4%，cN1病人FNR為15%，cN0與cN1病人FNR差異無統(tǒng)計學意義(P=0.66)[11]。

SENTINA研究中有一組病人共592例，新輔助治療前cN+、新輔助治療后cN0，新輔助治療后行SLNB及ALND，研究結果顯示，該組病人SLNB檢出率為80.1%(95% CI 76.6～83.2，474/592)，總體FNR為14.2%(95% CI 9.9～19.4，32/226) ，當SLNs數(shù)目≥3枚，F(xiàn)NR可將至10%以下；單獨核素示蹤的FNR為16%，核素聯(lián)合藍染料示蹤的FNR為8.6%[12]。

ACOSOG Z1071研究共入組701例病人，cN1病人663例，cN2病人38例，新輔助化療后接受SLNB及ALND，主要研究終點為cN1病人新輔助治療降期至cN0且至少檢出2枚SLNs病人中的FNR。525例cN1病人至少檢出2枚SLNs,整體FNR為12.6%(90% CI 9.85%～16.05%)，單示蹤與雙示蹤FNR分別為20.3%、10.8%(P=0.05)，SLNs數(shù)目≥3枚、SLNs2枚的FNR分別為9.1%、21.1%(P=0.007)[13]。

SN FNAC研究類似于上述研究的設計及研究目的，不同之處在于SLNs接受常規(guī)HE染色，HE染色陰性的淋巴結進行免疫組化染色評估，宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移、孤立腫瘤細胞均定義為SLNs陽性。該研究共入組153例病人，其中75%病人新輔助治療前cN1。結果顯示，SLNB的 FNR為8.4%(95% CI 2.4%～14.4%)，如果孤立腫瘤細胞歸為淋巴結陰性，F(xiàn)NR則增至13.3%(95% CI 6.0%～20.6%)，當僅檢出1枚SLN，F(xiàn)NR為18.2%，檢出2枚及以上SLNs，F(xiàn)NR為4.9%；核素單示蹤FNR為16%，核素聯(lián)合藍染料雙示蹤FNR為5.2%[14]。

綜上，新輔助治療后的SLNB假陰性率只有在一些限定條件下(如雙示蹤、檢出2枚以上SLNs、采用免疫組化評估SLNs、孤立腫瘤細胞歸為陽性等)可以達到預期的10%以內(nèi)，因此，不同的技術方法進一步探索了降低FNR的嘗試，包括MARI技術(SLNB聯(lián)合新輔助治療前放射性粒子標記的陽性淋巴結切除)可以獲得7%的FNR[15]。2020年SABCS會議報道了另一項放射性粒子技術相關的研究，RISAS技術方法類似于MARI技術，盡管結果顯示FNR為3.47%(95%CI 1.38%～7.16%)，但上限超過了該研究預設的非劣效界值6.25%，可能與該技術學習曲線導致早期FNR較高有關[16]。TAD(新輔助治療前陽性淋巴結置入標記夾，新輔助治療后采用放射性粒子標記有標記夾的淋巴結，SLNB聯(lián)合粒子標記淋巴結的切除)技術可以獲得2%的FNR[17]。可以看出，各種技術方法在不斷探索如何進一步降低SLNB的FNR，提高評估的準確性。值得思考的是，對于新輔助前N+的病人，新輔助治療后FNR10%以內(nèi)的SLNB是否可以取得與NSABP B32研究相似的預后結果，至今尚無大樣本長期隨訪結果報道。盡管NCCN指南推薦這類病人在相應的限制條件下可以進行SLNB，但為ⅡB類推薦。因此，在臨床實踐過程中應結合本單位自身情況謹慎開展。此外，已經(jīng)有更進一步的研究(ALLIANCE A011202)開始探索新輔助治療后SLNB陽性，腋窩放療是否可以替代ALND[17]，我們也期待數(shù)據(jù)結果的報道。

四、腋窩淋巴結無創(chuàng)評估豁免SLNB的探索

盡管SLNB技術顯著降低了腋窩手術并發(fā)癥的發(fā)生率，但是，實現(xiàn)腋窩淋巴結準確的無創(chuàng)評估才能徹底避免腋窩手術相關的并發(fā)癥。相關的臨床研究已經(jīng)開展，包括國外的SOUND研究在腫瘤小于2 cm的保乳病人中采用超聲聯(lián)合必要時的FNA評估腋窩淋巴結，對比常規(guī)的SLNB評估腋窩淋巴結，以無遠處轉(zhuǎn)移生存作為主要觀察終點探索腋窩無創(chuàng)評估的可行性；另一項研究BOOG 2013-08在T1/T2接受保乳手術的病人中嘗試豁免SLNB的可行性，入組的病人均為腋窩陰性(查體聯(lián)合超聲陰性、或穿刺病理證實陰性)，一組病人接受SLNB，另一組病人觀察，以區(qū)域淋巴結復發(fā)作為主要觀察終點，探索無創(chuàng)評估豁免SLNB的可行性。國內(nèi)學者發(fā)起的SOAPET研究也在開展，以查體、超聲聯(lián)合淋巴結PET作為評估手段，探索腋窩無創(chuàng)評估的可行性[18]。我們期待上述研究的最終結果使得腋窩陰性的病人通過無創(chuàng)評估豁免腋窩手術。