劉健 吳凡

2011年開始，乳腺癌治療進入分類治療時代。隨著分類治療理念的不斷深入，乳腺癌也進入“精準治療”時代，體現(xiàn)在針對HER2靶點的精準靶向治療，針對HR的內分泌+靶向治療。而作為乳腺癌治療基石地位的化療，即使在靶向治療時代我們仍不能輕易放棄，例如在HER2陽性乳腺癌中，不論是單靶還是雙靶，都是在化療基礎上進行聯(lián)合，僅僅靶向藥物治療的有效率較低，而靶向治療聯(lián)合或序貫化療均能明顯提高療效[1-2]。因此,在靶向治療時代，化療也應該有增有減，也應該有“精準化療”的理念。如何優(yōu)化化療和精準化療是我們探索的方向。

一、精準藥物選擇

1.鉑類藥物:對于化療藥物的“精準選擇”主要體現(xiàn)在三陰性乳腺癌(TNBC)中。在TNBC新輔助化療中， NSABP B-27研究發(fā)現(xiàn),在AC基礎上序貫T能夠提高病人的pCR率，而CALGB 40603，GeparSixto研究提示，在蒽環(huán)和紫杉類的基礎上加用鉑類可以進一步提高TNBC新輔助化療pCR率15%～20%[3-5]。GeparSixto還發(fā)現(xiàn)，增加鉑類不但能提高pCR率，而且提高了3年DFS。但CALGB 40603卻發(fā)現(xiàn)，增加鉑類雖然提高了pCR率，但并不能延長病人的EFS，Geparsixto和CALGB 40603研究均提示，增加鉑類并不能改善總生存。因此,需要更進一步利用生物標志物“精準”篩選出TNBC新輔助治療中鉑類藥物的真正獲益人群。既往TNT研究發(fā)現(xiàn)，晚期TNBC gBRCA突變病人對鉑類的有效率高于多西他賽，但BrightNess、Geparsixto研究中卻發(fā)現(xiàn)，gBRCA野生型而非BRCA突變型中加用鉑類能提高pCR率。因此目前看來，gBRCA突變并不能指導鉑類藥物的選擇。

同源重組修復缺陷(HRD)包括BRCA、ATM、BRIP1、CHEK2、NBN、PALB2、RAD51C等基因突變，晚期乳腺癌中HRD與鉑類敏感性有一定關系。GeparSixto研究回顧性分析發(fā)現(xiàn)，HRD病人中加用鉑類能提高pCR率，而HRD陰性者增加鉑類并不提高pCR率。Ⅱ期前瞻性研究TBCRC 030入組1～3期TNBC(T>1.5 cm)，對比術前4周期順鉑和4周期單周紫杉醇的療效，結果發(fā)現(xiàn)， DDP組病人術后RCB 0-1和pCR的比例在HRD陽性中是HRD陰性者的2倍(23% vs.12%，13% vs.6%)，而紫杉醇組的PCB 0-1的比例在HRD陽性/陰性組中沒有差異。提示HRD陽性可能是預測TNBC新輔助中鉑類藥物獲益的生物標志物。

2.白蛋白紫杉醇：GBG-69(GeparSepto)研究在TNBC新輔助治療中采用白蛋白紫杉醇代替紫杉醇提高了總體人群的pCR率(38 vs.29%)，TNBC亞組中更為明顯(48% vs.26%)。同時，pCR的提高也轉化為DFS的獲益(4年iDFS顯著提高：84.0% vs.76.3%，P=0.002)[6]。即在新輔助化療中，白蛋白紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比帶來生存的獲益，未來值得進一步探索。此外，白蛋白紫杉醇還具備兩點優(yōu)勢：(1)不需要大量的激素進行預處理；(2)周療法類似節(jié)拍化療，對人體免疫影響較小?；谏鲜鎏攸c，以白蛋白紫杉醇與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合應用治療TNBC也在IMpassion130研究首次獲得了生存獲益。

3.晚期TNBC：TNBC缺乏特異性靶點，因此，針對化療的“精準優(yōu)化”更為重要。復旦大學通過FUSCC-TNBC分子分型探索晚期TNBC的精準治療[7]。FUTURE研究通過不同組學層面數(shù)據(jù)聚類，將中國人群TNBC分為4個亞型：LAR(腔面雄激素受體型，占21.5%)，IM(免疫調節(jié)型，占22.8%)，BLIS(基底樣免疫抑制型，占36.3%)，MES(間質型，占19.4%)。針對這4個不同亞型具有不同的治療策略。對于LAR型，其HER2突變率(15%)和細胞周期激活相關基因突變率明顯高于其他亞型，可行抗HER2靶向治療(如TKI)和細胞周期相關靶向治療(如CDK4/6i)。IM亞型具有免疫激活特征，免疫相關細胞及免疫激活因子顯著富集，高表達免疫抑制分子，TILs明顯增多，具有高免疫原性，預后最好，PD1/PD-L1、CTLA-4單抗等免疫治療可能是其優(yōu)選。BLIS亞型具有同源重組修復障礙特征，存在高頻的gBRCA1/2突變及基因組不穩(wěn)定性，預后差，其中高HRD亞組對于鉑類和PARPi治療相對敏感，既往TNT研究已證實于BRCA1/2突變病人，鉑類單藥的pCR率高達61%～90%，明顯優(yōu)于紫杉類藥物，CBCSG-006也提示提示對于晚期TNBC病人，含鉑GP方案是比GT方案更合理的選擇。ITT人群中，GP和GT組的中位PFS分別達到了7.73個月和6.47個月，差異具有統(tǒng)計學意義。MES亞型中腫瘤干細胞相關基因及血管生成相關通路顯著富集，預后差，抗腫瘤干細胞或抗STAT3靶向治療可能有效。

二、精準弱化化療

對于化療的減法，主要集中在Luminal亞型中。EBCTCG 2011年針對輔助化療的薈萃分析顯示，蒽環(huán)類輔助化療與不做化療相比，病人死亡率下降(RR 0.78),蒽環(huán)和紫杉聯(lián)合方案與單純蒽環(huán)類相比進一步降低死亡風險(RR 0.86)。蒽環(huán)和紫杉類藥物大大降低了乳腺癌的復發(fā)和死亡率，成為乳腺癌輔助化療的基石藥物[8]。但隨著乳腺癌分子分型的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)部分Luminal型乳腺癌可能存在過度化療的問題，因此提出弱化化療的思路。

關于輔助化療的減法主要來自源于兩個Panel的結果。首先，是TAILORx前瞻性對照研究[9-11]。該研究入組腋窩淋巴結陰性，HER2陰性，ER和(或)PR陽性，腫瘤直徑>1 cm(或0.6～1.0 cm且組織學分級為中高級)進行Oncotype DX檢測，低危病人(RS 0～10分)僅需內分泌治療，9年遠處復發(fā)率僅2%～3%，高危病人(RS 26～100分)行內分泌+化療。而對中危病人(RS 11～25分)進行隨機分組?？傮w結果顯示，中危(RS 11～25)病人單純內分泌組非劣效于內分泌+化療組，單純內分泌組9年DFS為83.3%，而內分泌+化療組為84.3%，兩組之間無論iDFS、DRFS、RFS、OS都沒有差異。但是亞組分析顯示，年齡≤50歲亞組從化療中獲益較大。其中RS 16～20分病人加用化療的5年DFR提高0.8%，9年DFR提高1.6%，RS 21～25分的病人加用化療獲益更大，5年DFR獲益3.2%，OS提高4.4%，9年DFR提高6.5%，OS提高8.7%?？傮w來說，年齡≤50歲中約有60%的病人RS評分在16～25分，這部分人群從輔助化療中獲益較大。然而，該獲益是否歸功于化療或是化療所致的絕經(jīng)尚未可知。其次，TAILORx入組的病人相對低危(約70%為T1，約90%為G1～G2，74%為臨床低危)，這可能也是非劣效結果的原因之一。因此根據(jù)TAILORx的研究結對RS中危(11～25分)進行化療豁免的時候需要慎重考慮，特別是在目前我國21基因檢測標準化問題尚未解決以及缺少中國人群數(shù)據(jù)的情況下，我們應充分結合臨床風險因素(如年齡、是否絕經(jīng)、腫塊大小，組織學分級等)來考慮是否加用化療。隨著數(shù)據(jù)的進一步夯實，根據(jù)RS評分來篩選出豁免輔助化療的人群將是未來研究的方向[12]。

21基因檢測在指導HR(+)/HER2(-)且腋窩淋巴結陰性的低風險乳腺癌病人群體中的臨床價值已被認可。對于1～3枚淋巴結陽性的病人，根據(jù)21基因檢測判斷豁免化療是否可行。2020年SABCS會議報道了RxPONDER研究的中期分析結果。研究納入RS≤25的乳腺癌病人，隨機分為化療序貫內分泌治療 (CET)和單純內分泌治療組(ET)，結果顯示，總體人群中，RS≤25的病人加用化療并無獲益，兩組 5年iDFS無顯著差異(P=0.30)。但絕經(jīng)前病人可從化療中顯著獲益，5年iDFS絕對獲益5.2%(94.2% vs 89.0%,P=0.0004)。而絕經(jīng)后病人未能從加用化療中獲益(P=0.82)[13]。

另一個探討淋巴結陽性(≤3枚)病人是否能夠豁免化療的研究是MINDACT，該研究通過傳統(tǒng)的臨床病理特征(Adjuvant! Online v8.0)和MammaPrint 70基因檢測來評估病人的復發(fā)風險。兩者均低風險(cL/gL)的病人不進行化療，兩者均高風險(cH/gH)的病人化療，而其中一種高風險(如cH/gL或cL/gH)的病人隨機化，采用內分泌治療基礎上+/-化療，以進一步尋找可以避免化療的病人。2016年報道，中位隨訪5年結果，C-High/G-Low組中，化療組較不化療組的5年DMFS獲益增加約1.5%(95.9% vs 94.4%，P=0.27)，對于C-Low/G-High組，化療帶來的DMFS獲益更小(95.8% vs 95.0%，P=0.66)。結論表明，在臨床低風險時，即便基因高風險，化療也不能帶來獲益；而對臨床高風險病人，倘若提示基因低風險，化療帶來的獲益也非常有限。2020年ASCO大會報道了MINDACT試驗隨訪8.7年的二次分析結果，cH/gL病人不接受化療者5年DMFS率達95.1%，95%可信區(qū)間為93.1%到96.6%，區(qū)間下界仍然大于閾值92%。5年DMFS率絕對差達到了2.6%，雖然較隨訪5年的結果1.5%有所提高，但是差異依然無統(tǒng)計學意義。因此從更新結果來看，不論是cH/gL或cL/gH似乎都不能從加用化療中獲益。 探索性亞組亞組分析給予我們更多的提示。雖然cH/gL病人中50歲以上的、絕經(jīng)后女性，加用化療5年DMFS獲益僅為0.2%，但對于50歲以下的、絕經(jīng)前病人，加用化療5年DMFS獲益高達5%。該結果類似TAILOR-X研究，但應該注意的是，絕經(jīng)前女性化療的獲益可能來源于化療對卵巢功能的抑制作用，而目前研究尚不能回答這個問題。此外，對于cL/gH小腫瘤亞組(T1a-b)分析顯示化療組5年DMFS優(yōu)于未化療組(92.3% vs.84.5%)，雖然樣本數(shù)不大，但也給我們提示，小腫瘤病人中存在一部分高侵襲性亞群，基于MammaPrint70基因風險評估可以幫助我們從小腫瘤病人中將此部分亞群病人甄別出來并進行有效的規(guī)范化治療[14]。所以，精準醫(yī)學時代將臨床特征與基因檢測有機結合，從而制定個體化治療方案，是未來的一個發(fā)展方向。

三、精準強化化療

1.卡培他濱：由于TNBC預后差，術后沒有靶向治療和內分泌治療維持，人們嘗試在TNBC輔助化療后應用卡培他濱進行強化治療。CIBOMA研究在蒽環(huán)類和紫杉類輔助治療結束后，序貫使用卡培他濱(1 000 mg/m2，每天2次，d1-14 每周1次，8周期)進行強化輔助治療，中位隨訪7.3年，結果發(fā)現(xiàn)并未顯著改善DFS和OS，卡培他濱和觀察組的5年DFS率分別為79.6%和76.8%(P=0.135)，5年OS率分別為86.2%和85.9%(P=0.623)。而在預先分組的非基底樣亞型中(定義為EGFR(-)、CK5/6(-)，占總體人群的約1/4)，卡培他濱組5年DFS率為82.6%，觀察組為72.9%(HR=0.53，P=0.02)，5年OS率為89.5%，觀察組為79.6%(P=0.007)。結果提示，對于早期TNBC在標準治療后序貫卡培他濱輔助治療并未顯著改善DFS或OS，但卡培他濱能夠使非基底樣亞型疾病進展風險降低49%，死亡風險降低52%[15]。

SYSUCC-001研究則采用節(jié)拍化療的方式提高TNBC的預后。該研究針對完成標準治療的TNBC病人采用1年卡培他濱節(jié)拍化療維持治療(650 mg/m2每天2次，1年)，經(jīng)過中位隨訪56.5個月，卡培他濱組的5年DFS率明顯優(yōu)于觀察組(83% vs.73%，HR 0.63，P=0.027)，5年DDFS率也明顯高于觀察組(85% vs.76%，HR 0.56，P=0.016)。病人依從性和耐受性好,91.4%病人按計劃完成了為期1年的卡培他濱治療。亞組分析顯示，對于絕經(jīng)后女性，組織學分級為Ⅰ級，腫瘤直徑<2 cm，淋巴結陰性的病人，節(jié)拍化療組優(yōu)于觀察組[16]。

CREAT-X研究旨在探索卡培他濱輔助治療用于術前新輔助化療未達pCR病人的療效與安全性。該研究結果顯示，對于新輔助治療未達pCR或淋巴結陽性的HER2陰性早期乳腺癌病人，術后給予卡培他濱(高劑量1250 mg/m2每天2次，d1-14 q3w，6～8周期)加強輔助治療，2017 JCO發(fā)表其研究結果，卡培他濱強化治療能顯著提高5年DFS(74.1% vs.67.6%，HR=0.70，P=0.01)與OS(89.2% vs.83.6%，HR=0.59，P=0.01)，亞組分析各個亞組均有獲益。尤其三陰亞組，5年的DFS在卡培他濱強化組69.8%，對照組是56.1%，絕對差值達13.7%，HR=0.58，總生存率卡培他濱強化組78.8%，對照組是70.3%，絕對差值8.5%均有顯著提高，HR=0.52。而且卡培他濱強化組安全性好，毒副作用可耐受。該研究被評價為TNBC新輔助化療后未達到pCR病人的重大發(fā)現(xiàn)[17]。

此外，F(xiàn)INXX研究提示在輔助治療階段蒽環(huán)類和紫杉類藥物的基礎上，同時聯(lián)合卡培他濱能夠改善TNBC亞組的預后。邵志敏教授隨即牽頭CBCSG-10研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合卡培他濱的試驗組(TX-XEC)，5年的DFS率可以高達86.3%以上，相比對照組(T-FEC)提高了約6%，同時還降低了約34%的復發(fā)風險，亞組分析顯示主要是T3/LN+的相對高危病人獲益。此外，試驗組的毒副反應并未升高[18-19]，2019年SABCS上一篇薈萃分析也顯示，卡培他濱與輔助化療聯(lián)用而不是替代部分輔助化療時，可改善TNBC病人的DFS和OS[20]。因此，該聯(lián)合方案對中國人群而言是一個安全、有效的治療策略。

2.劑量密集化療：2019年EBCTCG關于劑量密集輔助化療的Meta分析顯示，劑量密集化療相較常規(guī)化療能夠提高病人的DFS(10年復發(fā)風險28.0% vs.31.4%，絕對獲益3.4%，RR 0.86)，延長OS(10年乳腺癌死亡率18.9% vs.21.3%，絕對獲益2.4%，RR 0.87)[21]，但該Meta分析納入的是1985～2011年間的數(shù)據(jù)，其中半數(shù)病人未檢測HER-2狀態(tài)中，部分數(shù)據(jù)并未對HER2陽性乳腺癌采用抗HER2治療。針對HER2陽性乳腺癌術后劑量密集方案的PANTHER研究探討ddEC-多西他賽與常規(guī)三周方案(FEC-多西他賽)進行比較，結果發(fā)現(xiàn)兩組無乳腺癌復發(fā)生存 (BCRFS)沒有差異[22]。此外，目前越來越多的淋巴結陰性和ER陽性乳腺癌采用基于紫杉類(非蒽環(huán)類)的方案進行治療，但目前尚無證明此類病人應用劑量密集化療方案是否能獲益的研究，同時計量密集方案的毒副反應也不容忽視。此外，目前乳腺癌治療的策略是在化療上做減法，靶向及內分泌治療上做加法，該研究結果與目前主流的治療理念是矛盾的。因此，2019年St.Gallen的投票“是否同意在輔助或者新輔助化療中推薦雙周密集方案”中，僅61%專家同意，將近40%專家反對或棄權，說明仍有爭議。臨床上采用雙周密集輔助化療時要謹慎地選擇適合人群，制定個體化治療方案。對于淋巴結陰性、老年、HER-2陽性病人而言，劑量密集化療的使用應該更為謹慎，對淋巴結N2以上的高危病人在權衡利弊的基礎上可考慮劑量密集化療。將來需要更多的循證醫(yī)學證據(jù)支持來篩選獲益人群。

四、小結

雖然目前的臨床實踐中內分泌治療和靶向治療在不斷做加法，化療嘗試做減法，但我們應清醒地看到，經(jīng)典化療藥物如蒽環(huán)類、紫杉類仍是非常重要的基礎藥物，化療依然是不可或缺的重要治療手段。隨著更多靶向藥物的問世，我們不是摒棄化療，而應該走的是化療的精準之路。