谷 濤，于經(jīng)瀛

國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究所 北京醫(yī)院放射科，北京100730

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，患病率居腫瘤第4位，病死率居腫瘤第2位[1]。我國(guó)HCC主要病因包括乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、黃曲霉毒素、藍(lán)藻毒素、吸煙、飲酒、肥胖、糖尿病和代謝綜合征等[2]。其中慢性HBV感染是我國(guó)HCC最主要的病因，約85%的HCC患者為HBV感染攜帶者[3]。HCC好發(fā)于

男性，男女比例約為3.5∶1，癌細(xì)胞分化程度不同[4]，5年相對(duì)總生存率僅為12.1%[5]，因此選擇合理有效的治療手段尤為重要。

HCC的治療主要分為兩類(lèi)：一類(lèi)是以腫瘤治愈為目的的根治性方法，包括外科手術(shù)治療(如肝切除術(shù)和肝移植)、消融治療(如化學(xué)消融、冷凍消融、熱消融)和不可逆電穿孔；另一類(lèi)是以控制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)有質(zhì)量的生存期為目的的姑息性治療方法，包括經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管的局部栓塞治療[如最常用的經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)和放療栓塞術(shù)(transarterial radioembolization，TARE)]、立體定向放療術(shù)及藥物系統(tǒng)性治療[6- 8]。

目前TACE是HCC常用的非開(kāi)腹或腹腔鏡手術(shù)治療方法之一，已成為權(quán)威指南——巴塞羅那肝癌臨床分期系統(tǒng)(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)中期(B期)肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療策略[9- 10]。TACE通過(guò)栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}使其缺血壞死從而達(dá)到治療目的。部分栓塞劑如碘化油可與化療藥物制成混懸液進(jìn)行栓塞治療，以延長(zhǎng)化療藥物在腫瘤內(nèi)的釋放時(shí)間，達(dá)到協(xié)同抗腫瘤效果。TACE治療HCC的優(yōu)點(diǎn)在于選擇性置入導(dǎo)管于HCC供血?jiǎng)用}，注入高濃度細(xì)胞毒性藥物至血供豐富的HCC病灶，從而減少藥物對(duì)正常肝細(xì)胞的損害。此外，栓塞劑與化療藥物結(jié)合也有利于降低HCC患者全身藥物濃度，降低藥物毒性。但HCC病灶常伴有肝內(nèi)動(dòng)靜脈瘺、病灶血供不豐富或栓塞供血?jiǎng)用}后病灶周?chē)軅?cè)支循環(huán)再生等，導(dǎo)致 HCC患者經(jīng)TACE治療后腫瘤完全壞死率及生存率相對(duì)較低，因此亟需對(duì)現(xiàn)有TACE治療方法進(jìn)行補(bǔ)充和改良。本文對(duì)TACE治療原發(fā)性進(jìn)展性HCC的最新技術(shù)、治療策略及未來(lái)發(fā)展方向進(jìn)行綜述，以期為臨床決策提供指導(dǎo)。

1 新型栓塞材料

新型栓塞材料是近年研究的熱點(diǎn)之一，其中藥物洗脫微球(drug-eluting beads，DEB)具有栓塞和載藥的特性，是潛在的優(yōu)良化療栓塞材料。DEB是一種高吸收性聚乙烯醇微球，可在栓塞的腫瘤供血?jiǎng)用}中以受控的方式在數(shù)天內(nèi)緩慢釋放以磺酸酯酶鍵聚合的細(xì)胞毒性藥物。目前，DEB最常用的細(xì)胞毒性藥物是阿霉素和伊立替康。與單純TACE相比，DEB-TACE具有細(xì)胞毒性藥物更有效的藥代動(dòng)力學(xué)及較低的藥物峰值血漿釋放濃度，從而降低TACE的毒副作用[11]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究[12]證實(shí)，DEB-TACE治療組患者相較于單純TACE治療組，其嚴(yán)重的肝毒性反應(yīng)顯著減低(P<0.001)，5年總生存率為38.3%～62.2%[13- 14]。我國(guó)學(xué)者Wen等[15]的研究顯示，DEB-TACE治療組HCC患者完全緩解率遠(yuǎn)高于單純TACE治療組(30.8% 比 7.4%，P<0.05)，但總緩解率無(wú)差異(80.8%比73.5%，P>0.05)；生存期方面，DEB-TACE治療組中位無(wú)進(jìn)展生存期(15個(gè)月比11個(gè)月)、中位生存期(25個(gè)月比21個(gè)月)均長(zhǎng)于單純TACE治療組。已行多次單純TACE治療的HCC患者經(jīng)DEB-TACE治療后可獲得較長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期(P<0.05)[16]。對(duì)于合并肝動(dòng)脈-門(mén)靜脈分流的HCC患者，DEB-TACE較應(yīng)用聚乙烯醇顆粒的TACE延長(zhǎng)患者中位生存期(346 d 比274 d)，且術(shù)后較少出現(xiàn)發(fā)熱癥狀[17]。腫瘤最大徑>5 cm的HCC患者接受DEB-TACE治療后，盡管中位總生存期與單純TACE治療相比無(wú)顯著差異(P=0.52)，但無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)(P=0.01)，尤其在接受治療的前2年內(nèi)更為顯著[18]。

TARE是指具有放射性核素的栓塞劑經(jīng)腫瘤供血?jiǎng)用}注射至腫瘤血管床，繼而放射性核素停留在腫瘤內(nèi)部，持續(xù)發(fā)出射線進(jìn)行局部治療[19]。這種栓塞劑是利用放射性核素(90Y)與載體結(jié)合制成的放射性微球。90Y的半衰期約64.2 h，平均組織穿透距離為2.5 mm。目前已批準(zhǔn)用于臨床的90Y微球主要包括玻璃微球(TheraSpheres)和樹(shù)脂微球(SIR-Spheres)。玻璃微球具有較高的比活度(2500 Bq)、較少的微球數(shù)量，相對(duì)而言樹(shù)脂微球比活度較低(50 Bq)、微球數(shù)量較多。因此，操作過(guò)程中二者的注射速率不同[20]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，經(jīng)90Y TARE治療的HCC患者1年、3年、5年總生存率以及不良反應(yīng)(惡心、嘔吐、發(fā)熱等)發(fā)生率與常規(guī)TACE治療組相比均無(wú)顯著差異[21]。TARE可作為常規(guī)TACE的一種安全替代療法，對(duì)于合并局限性門(mén)靜脈癌栓及常規(guī)TACE治療效果不佳的HCC患者，TARE可發(fā)揮較好的治療效果。但限于兩種放射微球未批準(zhǔn)進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，目前國(guó)內(nèi)暫無(wú)相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)報(bào)道。

2 聯(lián)合治療策略

影響TACE總體療效的主要因素為HCC的高復(fù)發(fā)率和疾病進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，行TACE治療后僅35%的患者6個(gè)月內(nèi)仍存在持續(xù)應(yīng)答[22]，因此TACE需與其他方法聯(lián)合應(yīng)用，以提高其治療效果。消融治療主要適用于BCLC-A期的HCC患者，其中腫瘤最大徑<3 cm療效較好，3～5 cm療效一般，而>5 cm療效相對(duì)較差[23]。消融治療若聯(lián)合TACE，可擴(kuò)大其適應(yīng)證，將腫瘤最大徑由3～5 cm提高至7 cm，同時(shí)在消融治療前行TACE治療，有助于明確病灶消融范圍和病灶周?chē)l(wèi)星灶的顯示，從而提高患者的總生存期，降低腫瘤復(fù)發(fā)率[24- 25]。TACE聯(lián)合氬氦刀冷凍治療進(jìn)展期HCC，總有效率為79.62%，疾病控制率為90.74%[26]。TACE聯(lián)合無(wú)水乙醇消融治療，半年后腫瘤復(fù)發(fā)率顯著低于單純TACE治療[27]。TACE治療后，HCC腫瘤組織急劇缺血、缺氧，缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF- 1α)表達(dá)增強(qiáng)，HIF- 1α正反饋促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的分泌與釋放，從而導(dǎo)致腫瘤新生血管的生成[28- 31]。因此，HCC腫瘤復(fù)發(fā)率高的潛在原因之一是腫瘤微環(huán)境的紊亂，特別是VEGF高表達(dá)。VEGF表達(dá)水平已成為HCC進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[32]。阿帕替尼是抗血管生成靶向藥物，可高選擇性抑制VEGF受體2的活性，阻礙其與相應(yīng)配體結(jié)合，從而抑制腫瘤血管生成。Zhu等[33]采用TACE聯(lián)合阿帕替尼治療進(jìn)展期HCC，其無(wú)病生存期相較于單純TACE治療延長(zhǎng)(16.5個(gè)月比11.15個(gè)月)，9個(gè)月后疾病控制率和腫瘤緩解率由原來(lái)的81.82%和36.36%分別提高至95.45%和63.64%，預(yù)后明顯改善，發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)未見(jiàn)增多(P>0.05)。索拉非尼是一種多激酶抑制劑，可靶向作用于VEGF受體2進(jìn)而抑制腫瘤血管的生成。TACE聯(lián)合索拉非尼治療進(jìn)展期HCC，與單純TACE相比，無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)，但總生存期未見(jiàn)改善[34]。

3 新視角：精細(xì)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)

精細(xì)TACE是以微導(dǎo)管技術(shù)為基礎(chǔ)，采用類(lèi)CT技術(shù)全面監(jiān)測(cè)靶血管插管及術(shù)中栓塞效果的治療方法，其核心是合理應(yīng)用各類(lèi)栓塞材料。精細(xì)TACE的優(yōu)點(diǎn)在于可以定點(diǎn)治療腫瘤病灶，減少對(duì)周?chē)８谓M織的損傷，尤其適合小病灶的治療，其缺點(diǎn)在于對(duì)設(shè)備和器械要求更高，同時(shí)相對(duì)于單純TACE更耗時(shí)[35]。Miyayama 等[36]認(rèn)為精細(xì)TACE治療主要適用于Child-Pugh評(píng)分為5～8分、腫瘤最大徑≤7 cm、病灶數(shù)量≤5個(gè)的HCC患者。精細(xì)TACE的技術(shù)核心是進(jìn)行肝動(dòng)脈亞段遠(yuǎn)端的超選擇插管。唯有超選擇插管才能實(shí)現(xiàn)精細(xì)TACE的充分栓塞，利于碘化油進(jìn)入腫瘤血管交通支，防止病灶肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，同時(shí)降低異位栓塞的發(fā)生率，將對(duì)肝功能的損害降至最小[37- 38]。

肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC)是利用肝臟腫瘤血供的特殊性，通過(guò)皮下植入動(dòng)脈泵或直接經(jīng)導(dǎo)管的方式，將化療藥物經(jīng)肝動(dòng)脈輸送至腫瘤區(qū)域，從而提高腫瘤內(nèi)部的藥物濃度并降低化療藥物的全身毒副作用，最終延長(zhǎng)患者生存期[39]。其治療效果優(yōu)于單用索拉菲尼[40- 42]及單純TACE治療[43]。對(duì)于有肝硬化背景的進(jìn)展期HCC，每2周一次HAIC不會(huì)加重肝功能損害[44]。因此，HAIC已成為晚期HCC治療的重要手段，目前臨床上正在推廣應(yīng)用[45]。

4 未來(lái)發(fā)展方向

HCC合并門(mén)靜脈癌栓是TACE治療的禁忌證，因在門(mén)靜脈癌栓的條件下，進(jìn)行肝動(dòng)脈栓塞治療可能會(huì)導(dǎo)致肝臟梗死及肝功能惡化。近年來(lái)，隨著TACE治療適應(yīng)證的擴(kuò)大及精細(xì)TACE的開(kāi)展，需重新評(píng)估合并門(mén)靜脈癌栓的TACE治療效果。Silva等[46]回顧性分析136篇文獻(xiàn)共1933例接受TACE治療的HCC患者(均合并門(mén)靜脈癌栓)，其中位總生存期為8(5～15)個(gè)月，1年、3年和5年生存率分別為29%(20%～40%)、4%(1%～11%)和1%(0～5%)；與合并門(mén)脈分支癌栓相比，合并門(mén)脈主干癌栓的患者預(yù)后更差，但僅18%的患者術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥。因此，HCC合并門(mén)靜脈癌栓不宜作為T(mén)ACE的絕對(duì)禁忌證。

目前認(rèn)為肝切除和肝移植是HCC患者獲得長(zhǎng)期生存的最佳治療方案，TACE可作為輔助治療與其聯(lián)合應(yīng)用。Xie等[47]入選了102例肝切除術(shù)后1個(gè)月行TACE治療(阿霉素和碘化油)的R0期HCC患者，其無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期由原來(lái)的11.1個(gè)月和54.4個(gè)月分別延長(zhǎng)至52個(gè)月和90.7個(gè)月。對(duì)于術(shù)前單發(fā)腫瘤最大徑<3 cm，且無(wú)血管及周?chē)M織侵犯的HCC患者臨床獲益更加顯著。

Peng等[48]使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的人工智能方法基于CT圖像預(yù)測(cè)HCC對(duì)TACE治療后的反應(yīng)(完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及惡化)，其預(yù)測(cè)模型的整體準(zhǔn)確率為84.3%，但該方法未在較大規(guī)模的臨床實(shí)踐中得到驗(yàn)證。TACE治療前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腫瘤治療效果是今后需解決的問(wèn)題和研究的方向。

5 小結(jié)

綜上所述，對(duì)于不可手術(shù)切除的HCC，TACE仍是應(yīng)用最為廣泛的局部治療手段。隨著技術(shù)的發(fā)展，TACE治療的安全性和有效性不斷提高，適應(yīng)證范圍逐漸擴(kuò)大，其已從最初的姑息性治療手段，發(fā)展為目前中期HCC(BCLC-B期)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[9- 10]。TACE的主要不足在于缺乏治療反應(yīng)的持久性，因此需開(kāi)展更多前瞻性研究以評(píng)估其聯(lián)合不同方法治療HCC的效果，提高HCC患者的生存率和生活質(zhì)量。

作者貢獻(xiàn)：谷濤負(fù)責(zé)收集并整理文獻(xiàn)資料；谷濤、于經(jīng)瀛負(fù)責(zé)撰寫(xiě)并修改論文。

利益沖突：無(wú)