黃家虎，孫建華

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心新生兒重癥監(jiān)護(hù)室，上海 200127)

新生兒高膽紅素血癥(neonatal hyperbilirubinemia，NHB)是新生兒住院的常見病因，發(fā)病率較高，最近的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，NHB患兒占住院新生兒的49.1%[1]。NHB主要表現(xiàn)為膽紅素升高，患兒出現(xiàn)鞏膜、皮膚等黃染現(xiàn)象，如不及時(shí)治療，膽紅素可透過血腦屏障，沉積于中樞核團(tuán)，誘發(fā)膽紅素腦病，病情嚴(yán)重者會導(dǎo)致死亡[2-3]。另外，未結(jié)合膽紅素(unconjugated bilirubin，UCB)積聚于NHB患兒體內(nèi)會對患兒的腦、心、腎等諸多臟器產(chǎn)生危害，降低患兒的抵抗力[4]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，病情嚴(yán)重的NHB患兒可能遺留聽力障礙、手足徐動等，甚至還會出現(xiàn)智力低下癥狀，嚴(yán)重危害患兒的身心健康[5-6]。因此，了解NHB的發(fā)病因素十分重要。20世紀(jì)70年代，相關(guān)研究結(jié)果顯示，NHB的病因以感染為主，如呼吸道感染、敗血癥等[7]；然而，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)NHB的發(fā)病原因與圍生因素、外源性因素、發(fā)育、遺傳以及飲食因素等相關(guān)[8-10]。近年來，不明原因的NHB的發(fā)病率逐漸升高，部分患兒的膽紅素水平甚至高于NHB診斷標(biāo)準(zhǔn)的上限[11]。現(xiàn)就NHB發(fā)病因素的研究進(jìn)展予以綜述。

1 圍生因素

窒息、胎膜早破、早產(chǎn)、胎糞排出延遲等圍生因素均可能導(dǎo)致NHB發(fā)生[12]。其中，窒息是NHB的主要因素，產(chǎn)婦在分娩時(shí)如果子宮收縮過強(qiáng)則可能影響胎盤供血，而血液供應(yīng)減少會影響胎兒供氧，引發(fā)胎盤氣體交換障礙，造成宮內(nèi)缺氧[13]。相較于正常代謝的胎兒，窒息胎兒體內(nèi)的葡萄糖無氧分解-糖酵解增多，容易引發(fā)代謝性酸中毒，使機(jī)體的紅細(xì)胞被破壞以及細(xì)胞膜破壞增多，進(jìn)而導(dǎo)致膽紅素增多[14]。早產(chǎn)兒的體質(zhì)較足月新生兒差，常因開奶困難以及低血糖、低出生體重、低白蛋白血癥等因素導(dǎo)致早產(chǎn)兒肝酶活力降低，影響人血清白蛋白與膽紅素的結(jié)合，加之早產(chǎn)兒常用抗生素治療且抵抗力較弱，破壞了腸道微生態(tài)環(huán)境，極易引發(fā)NHB[15-16]。此外，在缺氧環(huán)境下，人體膽紅素與白蛋白的結(jié)合能力降低，影響膽紅素的代謝、運(yùn)輸，導(dǎo)致體內(nèi)膽紅素水平異常，增加NHB發(fā)生率[17]。吳菲等[18]對530例確診的NHB患兒的發(fā)病因素進(jìn)行分析，結(jié)果提示，窒息史、感染、早產(chǎn)、胎膜早破等是NHB的危險(xiǎn)因素，其中早產(chǎn)是NHB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；窒息會導(dǎo)致血液內(nèi)UCB增多，胎膜早破會使NHB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.876倍，而新生兒感染會使NHB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2.151倍。因此，應(yīng)加強(qiáng)高危因素的監(jiān)測，積極預(yù)防NHB的發(fā)生。該研究并未對溶血因素、遺傳因素等進(jìn)行探究，研究結(jié)果存在一定局限。未來需要從多方面對NHB的病因進(jìn)行探究，明確NHB發(fā)病的危險(xiǎn)因素，為NHB的早期治療及預(yù)防提供依據(jù)。

2 感染因素

新生兒呼吸道感染、新生兒肺炎、宮內(nèi)感染、結(jié)膜炎、敗血癥、臍炎、化膿性腦膜炎、皮膚感染、壞死性小腸結(jié)腸炎等均為NHB發(fā)病的感染因素。新生兒發(fā)生感染主要與自身特異性免疫功能降低相關(guān)，尤其是免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A和IgG，IgA和IgG在胎兒出生后才開始合成，導(dǎo)致胎兒免疫功能較差，尤其在分娩時(shí)、新生兒時(shí)期更易受到致病菌感染，而感染會導(dǎo)致機(jī)體紅細(xì)胞破壞增多，降低肝臟結(jié)合膽紅素的功能，導(dǎo)致膽汁淤積、膽紅素排泄障礙，致使血液中的UCB增多，增加NHB發(fā)生率[19]。而且，致病菌入侵新生兒體內(nèi)后也會對機(jī)體肝臟功能產(chǎn)生影響，降低尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(uridinediphosphateglucuronosyl transferase，UGT)的活性，進(jìn)而降低機(jī)體對膽紅素的排泄與轉(zhuǎn)化功能，引發(fā)NHB[20]。Lamola等[21]于2015年提出將UCB作為NHB并發(fā)腦損傷風(fēng)險(xiǎn)評估的附加指標(biāo)。另外，細(xì)菌感染及其產(chǎn)生的毒素也會增強(qiáng)膽紅素破壞細(xì)胞的能力，且重度感染時(shí)會造成組織缺氧，影響膽紅素代謝，增加UCB水平，繼而增加NHB發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[22]。劉凡等[23]對福州地區(qū)365例NHB患兒的NHB發(fā)生危險(xiǎn)因素進(jìn)行探究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，首要因素為圍生期因素，其次為感染因素，提示NHB的發(fā)生與圍生期、感染因素等密切相關(guān)。但該研究僅限于福州地區(qū)，存在地域局限性，可能不符合大范圍使用的要求。因此，未來應(yīng)擴(kuò)大研究樣本量的選擇區(qū)域，增加研究的可靠性。

3 遺傳因素

早在20世紀(jì)就有研究發(fā)現(xiàn)不同人種的NHB發(fā)病率存在差異，黃色人種發(fā)生NHB的概率較高，是危險(xiǎn)因素，而黑色人種較少發(fā)生NHB，為保護(hù)因素[24]。2004年，美國兒科學(xué)會提出東亞血統(tǒng)為重度NHB的主要危險(xiǎn)因素[25]。Ebbesen和Mortensen[26]對雙胞胎的膽紅素水平進(jìn)行探究，比較同卵、異卵胎兒的膽紅素水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使控制其他可能導(dǎo)致NHB發(fā)生的因素后，遺傳仍會影響NHB的發(fā)生。可見，遺傳因素對NHB的發(fā)生具有重要影響。與新生兒NHB發(fā)生相關(guān)的遺傳因素包括葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency，G-6-PD)基因缺陷和UGT1A1基因突變等。

3.1G-6-PD基因與NHB 因G-6-PD基因缺陷造成的G-6-PD缺乏癥會降低G-6-PD活性，導(dǎo)致機(jī)體煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸生成不足，致使紅細(xì)胞抗氧化能力降低，引發(fā)黃疸、溶血[27-28]。有研究發(fā)現(xiàn)，在2 427例活產(chǎn)新生兒中，G-6-PD缺乏癥的發(fā)生率為5.3%(129/2 427)，其中NHB的發(fā)生率約為21.7%(28/129)，但在G-6-PD基因正常的嬰兒中，NHB的發(fā)生率僅為3.2%(8/249)[29]。臨床檢測發(fā)現(xiàn)，G-6-PD缺乏癥患兒的溶血程度、血清膽紅素水平不一致，因此不能單純用G-6-PD基因酶活性降低來預(yù)測NHB[30]。與溶血因素相比，膽紅素異常是導(dǎo)致G-6-PD缺乏癥患兒黃疸生成的重要因素，但單純的G-6-PD缺乏不會引發(fā)NHB，僅會導(dǎo)致輕微的黃疸，還與UGT1A1基因突變等相關(guān)[31]。NHB基因多態(tài)性是目前研究的熱點(diǎn)，未來將對NHB患者各個基因間的相互作用以及基因在NHB中的作用進(jìn)行深入探究。

3.2UGT1A1基因與NHB UGT可介導(dǎo)脂溶性UCB轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂兴苄缘慕Y(jié)合膽紅素，是一種較重要的影響膽紅素代謝的酶[32]。UGT1A1基因啟動子區(qū)域突變以(TA)n(UGT1A1*28)為主，可調(diào)節(jié)基因表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)DNA序列[33]。而TATA突變會引發(fā)UGT1A1編碼序列突變，造成UGT酶結(jié)構(gòu)異常，引發(fā)結(jié)合功能缺陷，導(dǎo)致UCB增多，誘發(fā)NHB[34]。侯國強(qiáng)等[35]對生理性黃疸患兒和重癥NHB患兒采用聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增UGT1A1基因第一外顯子，并對聚合酶鏈反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行基因測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，重癥NHB患兒的Gly71Arg中Arg等位基因頻率高于生理性黃疸患兒，推測Gly71Arg多態(tài)性與重癥NHB相關(guān)。但該研究的病例多來自山西省東南部，研究結(jié)果存在地域局限性，未來需要在全國擴(kuò)大樣本選取區(qū)域進(jìn)一步探究。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，母乳性黃疸患兒UGT1A1*6純合子的NHB嚴(yán)重程度高于UGT1A1*6雜合子，推測母乳性黃疸與UGT1A1基因突變密切相關(guān)[36]。Fujiwara等[37]也在報(bào)道中證實(shí)，母乳性黃疸與UGT1A1基因突變之間存在相關(guān)性，提示UGT1A1基因突變可引發(fā)NHB。但母乳性黃疸與UGT基因突變間的關(guān)系仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探究。

4 母乳性黃疸

近年來，母乳性黃疸的發(fā)病率也在逐漸升高，已成為NHB的重要危險(xiǎn)因素。母乳性黃疸多發(fā)生于足月的健康母乳喂養(yǎng)兒中，以UCB升高為主要特征，母乳性黃疸在新生兒黃疸(出生4～7 d)中的發(fā)生率高達(dá)49.25%[38]。母乳性黃疸的發(fā)病機(jī)制暫未明確，可能與基因或者母乳中的酶有關(guān)。目前臨床認(rèn)為，母乳性黃疸的發(fā)病機(jī)制主要為UGT活性異常、膽紅素腸肝循環(huán)增加[39]。UGT基因編碼突變可導(dǎo)致UGT結(jié)構(gòu)異常，促使酶的催化結(jié)合功能降低，引發(fā)膽紅素代謝異常，增加機(jī)體的UCB水平，導(dǎo)致NHB的發(fā)生[40]。而新生兒腸道內(nèi)的β-葡萄糖醛酸酐酶主要來自母乳，可將膽紅素-葡萄糖醛酸酯鏈分解并生成UCB，增加腸肝循環(huán)，進(jìn)而誘導(dǎo)NHB的發(fā)生[41]。胎兒出生后，如果存在母乳喂養(yǎng)次數(shù)較少或者每次攝入量不足的情況，均可能導(dǎo)致胎兒的腸道蠕動減慢，使胎兒糞便排出延遲，增加UCB在腸道內(nèi)的循環(huán)，進(jìn)而引發(fā)新生兒黃疸。

早發(fā)型黃疸多于母乳喂養(yǎng)2～3 d出現(xiàn)，4～7 d內(nèi)達(dá)到高峰，此類患兒一般無貧血或溶血表現(xiàn)，情況較好，早發(fā)型黃疸發(fā)生的原因主要與新生兒無效吮吸、哺乳技巧缺乏、母乳量有限或乳頭皸裂等相關(guān)，以上因素均會影響患兒的進(jìn)食，導(dǎo)致患兒缺乏營養(yǎng)或處于饑餓狀態(tài)，致使腸肝循環(huán)增加，誘發(fā)NHB[42]。遲發(fā)型黃疸則多發(fā)于母乳喂養(yǎng)1周左右，無顯著的臨床癥狀，但患兒的UCB峰值超過正常值，且可持續(xù)4～12周，遲發(fā)型黃疸發(fā)生的原因在于新生兒腸道蠕動較慢，導(dǎo)致大量結(jié)合膽紅素?zé)o法排出，在新生兒小腸內(nèi)分解為UCB，導(dǎo)致NHB的發(fā)生[43]。

5 溶血性黃疸

母嬰血型不合溶血病是指母體與嬰兒血型不合引發(fā)的新生兒溶血病，該病的發(fā)生與胎兒攜帶母體缺乏的血型抗原有關(guān)。母子血型不合會大量破壞新生兒的紅細(xì)胞，造成患兒體內(nèi)膽紅素增加，進(jìn)而引發(fā)黃疸，使患兒肌張力減退、吸吮無力，重者出現(xiàn)角弓反張、兩眼凝視，甚至死亡，危害患兒健康[44]。

5.1ABO溶血病 ABO溶血病的患兒血型多為A型血或B型血，而母親血型為O型血。ABO溶血病的發(fā)生主要是因?yàn)槿焉锲谔旱募t細(xì)胞進(jìn)入母體的血循環(huán)中，導(dǎo)致母體內(nèi)生成與胎兒血型不相容的IgG抗體，此抗體與胎兒血型相斥，進(jìn)入胎兒血液循環(huán)后損害胎兒紅細(xì)胞，促使血液中膽紅素水平升高，引發(fā)NHB[45]。ABO溶血病導(dǎo)致的NHB一般在胎兒出生24 h內(nèi)發(fā)生，導(dǎo)致患兒的膽紅素異常升高，且進(jìn)展快，易造成患兒嗜睡、反應(yīng)降低、膽紅素腦病等[46]。李小明等[47]對G-6-PD缺乏癥、ABO溶血病導(dǎo)致的足月NHB患兒的臨床特征進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與G-6-PD缺乏癥相比，ABO溶血癥導(dǎo)致的NHB發(fā)生時(shí)間更早，且兩組均可在72 h內(nèi)出現(xiàn)黃疸并達(dá)到峰值，提示G-6-PD缺乏癥、ABO溶血病均為新生兒NHB的常見病因。古麗等[48]對不同血型的ABO溶血病患兒首次出現(xiàn)黃疸的時(shí)間進(jìn)行探究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ABO溶血病的嚴(yán)重程度與患兒的血型無顯著關(guān)系，但首次出現(xiàn)黃疸的時(shí)間越早，患兒病情越嚴(yán)重。由此推測，觀察ABO溶血病患兒首次出現(xiàn)黃疸的時(shí)間對于預(yù)測患兒病情嚴(yán)重程度及NHB發(fā)生率均具有重要意義，但具體結(jié)果仍有待未來擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入探究。

5.2Rh溶血病 Rh溶血病的發(fā)病基礎(chǔ)在于胎-母輸血，Rh溶血病可導(dǎo)致母體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體進(jìn)入胎兒循環(huán)系統(tǒng)中，破壞胎兒的紅細(xì)胞[49]。Rh溶血病可發(fā)生于妊娠期各階段，容易造成胎兒水腫、貧血、早期流產(chǎn)以及膽紅素腦病等多種并發(fā)癥，危害患兒的身心健康，甚至造成運(yùn)動發(fā)育障礙、智力降低、死亡等嚴(yán)重后果，給家庭帶來沉重打擊，增加社會負(fù)擔(dān)。我國Rh血型不合溶血病約占14.2%，雖低于ABO血型不合溶血病，但溶血程度嚴(yán)重，治療較困難，常需換血治療[50]。Rh溶血病多發(fā)生于第二胎及二胎以后，原因主要是首次妊娠導(dǎo)致的致敏抗體較少，IgM抗體相對分子質(zhì)量較大，較難透過胎盤進(jìn)入母體，但二次妊娠時(shí)，極少量進(jìn)入母體的IgM抗原也能誘發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致Rh溶血病的發(fā)生[51]。努爾亞·熱加甫等[52]對178例新生兒Rh血型不合溶血病患兒的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胎次越多，Rh溶血病患兒病情越嚴(yán)重，且黃疸持續(xù)時(shí)間越長，程度越嚴(yán)重，更易出現(xiàn)膽汁淤積、貧血癥狀。因此，早期的產(chǎn)前抗體篩查對于預(yù)防ABO溶血、Rh溶血等疾病的發(fā)生以及減少換血及NHB的發(fā)生均具有重要意義。

6 小 結(jié)

NHB的發(fā)生與多種因素相關(guān)，其中窒息、早產(chǎn)等圍生因素會導(dǎo)致患兒體內(nèi)的UCB增加，是NHB發(fā)生的危險(xiǎn)因素；而新生兒呼吸道感染、新生兒肺炎等感染因素會使膽紅素生成增加，引發(fā)膽紅素排泄障礙；G-6-PD缺乏癥、UGT1A1基因突變等遺傳因素以及溶血性黃疸、母乳性黃疸等也會誘發(fā)NHB。除上述病因外，多基因突變、母體疾病等也可能導(dǎo)致NHB發(fā)生，但這具體的機(jī)制目前尚未明確，相關(guān)研究結(jié)果也未達(dá)成共識，仍需在未來展開更多的研究加以明確，以指導(dǎo)未來NHB的早期預(yù)防。