李夢(mèng)杰 李翠萍 李麗 付月強(qiáng) 劉鵬 王彪 周杰

隱球菌病是由隱球菌引起的深部真菌感染，主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肺，常發(fā)生于免疫功能低下的患者，免疫功能正常的人群也有發(fā)生，肺部隱球菌感染臨床與影像表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，容易誤診。肺隱球菌病并機(jī)化性肺炎僅見個(gè)案報(bào)道[1-2]，我們遇到1肺隱球菌病并機(jī)化性肺炎患者, 現(xiàn)報(bào)道如下。

病例介紹

患者女性，58歲，農(nóng)民。主因頭暈18天于2021-01-05，08:28入院?；颊呒韧小案哐獕翰　辈∈?年，血壓最高達(dá)150/95 mmHg，未予治療，平時(shí)血壓不詳。有子宮肌瘤子宮切除史20年，無藥物、食物過敏史，無飼養(yǎng)鴿子等動(dòng)物史，無吸煙飲酒嗜好?；颊哂谌朐呵?8天無明顯誘因出現(xiàn)頭暈，呈非旋轉(zhuǎn)性，伴惡心，無嘔吐，活動(dòng)時(shí)頭暈加重，伴視物模糊，走路不穩(wěn)，無吞咽嗆咳，無頭痛，無耳聾、耳鳴，無言語(yǔ)不利，無意識(shí)障礙，無發(fā)熱及抽搐，無二便異常，無咳嗽，于2020年12月18日查頭CT示：1)右側(cè)圓形低密度影考慮陳舊性腦梗塞；2)左側(cè)考慮腔隙梗塞灶。靜點(diǎn)藥物(具體不詳)治療9天無明顯好轉(zhuǎn)，來我院以“頭暈原因待查”住神經(jīng)內(nèi)科。查體：T 36.3℃、P 84次/分、R 18次/分、血壓：左側(cè)Bp 110/80 mmHg，右側(cè)Bp105/70 mmHg，神志清，語(yǔ)言流利，定向力、計(jì)算力、記憶力檢查正常。雙眼球居中，眼動(dòng)好，無眼震及復(fù)視，雙側(cè)瞳孔3：3 mm，光反應(yīng)(+)，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，示齒口角不偏，軟腭上提可，咽反射靈敏，伸舌不偏。頸軟，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率84次/分，心律齊，腹軟，肝脾未觸及。四肢肌力Ⅴ級(jí)，肌張力正常。感覺正常，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查正常，腱反射()，病理征陰性。NIHSS評(píng)分：0分，洼田飲水試驗(yàn)Ⅰ級(jí)，mRs 0級(jí)。輔助檢查：心電圖示：大致正常。初步診斷：1.頭暈待查：后循環(huán)缺血？入院后檢查：血常規(guī)及凝血常規(guī)正常，尿、便常規(guī)正常，血沉20 mm/H，C反應(yīng)蛋白正常，降鈣素原正常，血鉀鈉氯正常，肝腎功能正常，心肌酶正常，血糖正常，糖化血紅蛋白正常。查頭顱MRI+頭頸MRA示：1)左側(cè)丘腦腔隙性腦梗塞，2)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、左側(cè)側(cè)腦室后角旁軟化灶，3)腦白質(zhì)脫髓鞘，4)左側(cè)蝶竇、右側(cè)上頜竇炎癥，5)右頂部頭皮軟組織內(nèi)小結(jié)節(jié)，6)左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸段局部略外突，7)雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈巖段、虹吸段動(dòng)脈硬化，8)右側(cè)大腦前動(dòng)脈A1段、左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段、右側(cè)大腦后動(dòng)脈P2段管腔局限性狹窄，9)基底動(dòng)脈走行迂曲，10)左側(cè)椎動(dòng)脈較對(duì)側(cè)略細(xì)。予阿司匹林、阿托伐他汀，倍他司汀、銀杏達(dá)莫活血化瘀，阿魏酸鈉改善循環(huán)，乙酰谷酰胺促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)治療等，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。查胸部CT示：右肺上葉占位？炎癥？請(qǐng)外科及呼吸內(nèi)科會(huì)診，查胸苷激酶正常，肺癌4項(xiàng)正常(癌胚抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酯NSE、細(xì)胞角蛋白19片段CYFR21-1、鱗狀細(xì)胞相關(guān)抗原SCCA)，查胸部增強(qiáng)CT報(bào)告：右肺上葉占位(見圖1)：胸部CT可見右上肺多發(fā)結(jié)節(jié)病灶，結(jié)節(jié)直徑約1厘米左右，約3～4個(gè)，有暈征。外科會(huì)診考慮肺腺癌可能，轉(zhuǎn)外科擬行手術(shù)治療，術(shù)前給予經(jīng)皮穿刺肺活檢，涂片抗酸桿菌陰性，病理報(bào)告為機(jī)化性肺炎。臨床考慮為繼發(fā)性機(jī)化性肺炎可能性大，考慮有真菌尤其隱球菌感染可能，進(jìn)一步查免疫球蛋白正常，自身抗體陰性，PPD實(shí)驗(yàn)陰性，T-SPOT陰性，G實(shí)驗(yàn)、GM實(shí)驗(yàn)陰性，隱球菌抗原陽(yáng)性。請(qǐng)北京地壇醫(yī)院病理科會(huì)診，病理報(bào)機(jī)化性肺炎及可見組織細(xì)胞內(nèi)可見單細(xì)胞真菌，莢膜突出、部分壁厚，形態(tài)符合隱球菌。給予特殊染色：PAS(+)，AB-PAS(+),GMS(+)，抗酸染色(-)，Gram(-)。最后診斷為肺隱球菌肺病并機(jī)化性肺炎。建議患者做腰穿檢查患者拒絕。給予氟康唑200毫克每日一次口服，治療1周后頭暈也明顯好轉(zhuǎn)，正在治療隨訪中。

圖1 胸部CT示右上肺多發(fā)結(jié)節(jié)病灶，結(jié)節(jié)直徑約1厘米左右，約3～4個(gè)，有暈征，成簇狀分布，部分融合

討 論

隱球菌一種帶莢膜的酵母菌，廣泛分布在土壤中，并廣泛分布于世界各地，尤其是在土壤和鳥類棲息地。近年來發(fā)病率逐年上升，在中國(guó)，隱球菌是在侵襲性真菌病中，已成為僅次于白色念珠菌、曲霉菌的第三大類肺真菌病，它對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有很高的親和力，因此容易引起隱球菌感染腦膜腦炎[3]。隱球菌病主要發(fā)生在免疫缺陷人群中，如HIV陽(yáng)性患者，其他包括惡性腫瘤、器官移植史、長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑患者，其他慢性疾病如高血壓、糖尿病、肝硬化、結(jié)蹄組織病、血液病等，研究發(fā)現(xiàn)69.1%(94/136)的患者有免疫功能低下。然而，在中國(guó)17～19歲的免疫功能正常的患者中，隱球菌病更為常見。有40.4%的隱球菌病患者免疫功能正常[4]。我國(guó)隱球菌病的特點(diǎn)主要集中在東南和華北地區(qū)[5]。在性別方面，男性比女性更容易感染[6]，臨床表現(xiàn)也差異很大，約三分之一的免疫功能正常的肺隱球菌病病人沒有癥狀，沒有呼吸道癥狀和發(fā)熱，剩下的三分之二的癥狀性患者中，表現(xiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱及或胸痛[4]影像表現(xiàn)多樣，以肺結(jié)節(jié)及腫塊最為常見，結(jié)節(jié)多有暈征，位于肺周圍區(qū)，病灶通常位于單側(cè)肺葉，尤其是右側(cè)。也可以表現(xiàn)為斑片影、粟粒影等，毛玻璃樣變、間質(zhì)改變和空洞，在免疫功能低下患者中更常見[7]。

機(jī)化性肺炎(OP)一種常見的病理學(xué)表現(xiàn)是以肺泡腔內(nèi)肉芽組織增生，并可見纖維母細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞和松散的結(jié)蹄組織，細(xì)支氣管管腔內(nèi)也可見肉芽組織增生。OP可分為兩類：已知病因和特發(fā)性。已知病因的繼發(fā)性O(shè)P(SOP)可能與感染、膠原血管疾病、惡性腫瘤、藥物等。沒有原因的為特發(fā)性，也稱為隱源性O(shè)P(COP)[8]，其發(fā)生在大約50%-55%的OP病例中[9]。OP患者也可以沒有癥狀，可以出現(xiàn)咳嗽、咳痰、咯血，胸痛及發(fā)熱，胸部CT多表現(xiàn)為下肺、胸膜下分布的片狀滲出實(shí)變影。但少數(shù)情況下，機(jī)化性肺炎亦可表現(xiàn)為局灶性結(jié)節(jié)或?qū)嵶冇?，這點(diǎn)也和肺隱球菌病相似[10]。

此例患者沒有呼吸道癥狀，也沒有發(fā)熱，患者是以頭暈就診的，檢查發(fā)現(xiàn)肺隱球菌病，沒有找到確定的頭暈病因，抗真菌治療后頭暈好轉(zhuǎn)，可能合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染，可惜沒有腦脊液檢查的證據(jù)，患者肺隱球菌病并繼發(fā)性機(jī)化性肺炎臨床成立，因此考慮機(jī)化性肺炎是繼發(fā)于隱球菌感染。此例患者的特點(diǎn)是沒有免疫功能缺陷，沒有呼吸道癥狀，影像學(xué)的特點(diǎn)是右上肺多發(fā)結(jié)節(jié)病灶，結(jié)節(jié)直徑約1厘米左右，約3～4個(gè)，有暈征，成簇狀分布，部分融合，其他肺野沒有病灶。

關(guān)于治療，免疫功能正?；颊撸铝⑿苑坞[球菌病可以不給于抗真菌治療，他們中的大多數(shù)人不用任何治療就能康復(fù)[11]。但是，不全如此，一項(xiàng)關(guān)于HIV陰性患者報(bào)告說，在不接受治療的情況下，少數(shù)免疫功能正常的宿主的肺隱球菌病會(huì)進(jìn)展[12]以及可以發(fā)展為重癥[13]。治療藥物，對(duì)于免疫功能正常的單純肺隱球菌病患者，應(yīng)用氟康唑或者伊曲康唑，如果以上治療失敗或者不能耐受者，可以選擇伏立康唑(負(fù)荷劑量6 mg/kg，每日2次；維持劑量4 mg/kg)/kg，每天兩次(靜脈注射或口服)[4]。伏立康唑抗隱球菌的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)包括阻止隱球菌毒力因子黑色素的形成，增強(qiáng)免疫反應(yīng)細(xì)胞對(duì)隱球菌的抑制和清除作用，罕見的耐藥性及與氟胞嘧啶的協(xié)同效應(yīng)最大[14]，關(guān)于肺隱球菌病合并機(jī)化性肺炎的治療，單純機(jī)化性肺炎偶爾也可以自行緩解，輕癥也是可以觀察的，兩者同時(shí)存在是抗真菌治療與激素同時(shí)使用還是先用抗真菌治療觀察，沒有確定性觀點(diǎn)。此例患者免疫功能正常，沒有其它系統(tǒng)隱球菌感染的證據(jù)，因此我們選用氟康唑治療，給予200毫克一日一次口服，患者治療前肝功能正常，用藥1周復(fù)查谷丙轉(zhuǎn)氨酶44u/L(正常7～40u/L)，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶90u/L(正常7～45u/L)，用藥2周復(fù)查谷丙轉(zhuǎn)氨酶72u/L，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶120u/L，考慮氟康唑的肝損害，加甘草酸二銨膠囊150毫克一日三次口服，甘草酸二銨具有抗過敏、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)細(xì)胞膜穩(wěn)定性、抗纖維化、促進(jìn)吞噬細(xì)胞活性等作用，可以治療藥物性肝損傷[15]。第3周后復(fù)查谷丙轉(zhuǎn)氨酶53u/L，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶85u/L，頭暈消失，一個(gè)月復(fù)查胸部CT，病灶較前有縮小。肺隱球菌病并機(jī)化性肺炎我們覺得還是先單用抗真菌治療，觀察治療效果，如果影像緩解不顯著，再加激素治療。甘草酸二銨具有激素樣作用，可代替激素對(duì)抗“炎癥因子”保護(hù)肺部,但沒有激素的免疫抑制作用和骨質(zhì)疏松作用[16]。因此理論上其對(duì)機(jī)化性肺炎可能有一定治療效果，臨床需要進(jìn)一步驗(yàn)證。暫時(shí)應(yīng)用氟康唑和甘草酸二銨聯(lián)合應(yīng)用，如果后續(xù)氟康唑不能耐受則考慮更換伊曲康唑或者伏立康唑?？拐婢话闶侵委?～12個(gè)月，直至放射陰影完全消失、纖維化或鈣化[17]。大多數(shù)非手術(shù)的肺隱球菌病患者仍有一些殘留的影像學(xué)異常，與結(jié)核相似[18]，可能與壞死的肺實(shí)質(zhì)和或聚集的真菌凝膠移位或流出有關(guān)[19]。我們認(rèn)為在這一些患者是否有合并繼發(fā)性機(jī)化性肺炎的可能，有待于進(jìn)一步研究。這個(gè)病例也提醒我們當(dāng)病理報(bào)告為機(jī)化性肺炎時(shí)要結(jié)合臨床及影像，必要時(shí)進(jìn)行特殊染色以了解有否結(jié)核、真菌等疾病所致的繼發(fā)性機(jī)化性肺炎。