廖敏，楊洛，王珍，郝亞榮

武漢大學人民醫(yī)院老年病科，武漢430060

糖尿病是一種嚴重威脅人類健康的慢性代謝性疾病，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢。2019年約有4.63億人患有糖尿病，占全球成人人口的9.3%，預計這一數(shù)字將在2030年增加到5.78億（10.2%），2045年增加到7億（10.9%）[1]。隨著發(fā)病率的增加，糖尿病的心血管并發(fā)癥糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy,DCM）逐漸受到臨床醫(yī)師的重視。1972年Rulber等[2]發(fā)現(xiàn)在沒有明顯的冠狀動脈及心臟瓣膜病、高血壓、酗酒和先天性心臟病的4例糖尿病腎小球硬化癥患者中出現(xiàn)充血性心力衰竭和心臟肥大，首次提出DCM的概念。DCM是指在沒有冠狀動脈疾病、重大瓣膜病和其他常規(guī)心血管危險因素（如高血壓和血脂異常）的糖尿病患者中出現(xiàn)心肌結構和功能障礙[3]。DCM病程可以分為四個階段[4]：①射血分數(shù)正常的舒張功能障礙；②舒張功能障礙伴隨收縮功能障礙；③舒張功能障礙和收縮功能障礙伴隨微血管疾病或冠狀動脈粥樣硬化，無瓣膜疾病和高血壓；④導致心力衰竭的臨床明顯缺血或梗死。DCM可導致50%以上糖尿病患者死亡，其特征是心臟脂質蓄積、心肌纖維化和心肌細胞死亡增加，均會導致左心室重構和肥大、舒張功能障礙，最終導致收縮功能障礙[5?6]。目前關于DCM的病理生理學機制尚未完全闡明，且臨床缺乏特異性的治療藥物。本文從心肌細胞代謝紊亂、炎癥反應和心肌纖維化三個方面總結了近年來國內外有關DCM病理生理機制的進展情況，旨在進一步加強對該疾病的認識和診治。

1 心肌細胞代謝紊亂

心臟是一個高耗能器官，其主要供能物質是葡萄糖和脂肪酸。在生理狀態(tài)下，長鏈脂肪酸β-氧化是心肌的首選能量底物。70%的能量消耗來自脂肪酸氧化，剩余的30%則來自葡萄糖、乳酸、酮類和氨基酸[7]。而糖尿病患者則會出現(xiàn)游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）攝取增加和糖攝取減少等代謝紊亂。

1.1 高血糖和胰島素抵抗（insulin resistance,IR）

IR是指胰島素無法促進其在脂肪組織、骨骼肌和肝臟等器官中的代謝作用，表現(xiàn)為脂肪分解和肝臟葡萄糖生成的抑制作用受損，在肌肉和脂肪細胞中胰島素介導的葡萄糖攝取障礙[8]。胰島素除了維持細胞內穩(wěn)態(tài)，還參與調節(jié)碳水化合物和脂類代謝，其分泌或功能失調可能會對心臟和平滑肌功能造成有害影響，包括血管活性激素生成和釋放的失衡、內皮損傷和血管平滑肌細胞代謝缺陷。糖尿病中這些缺陷會導致心肌小動脈和毛細血管基底膜增厚（微血管病的早期標志），進一步加劇心肌纖維化和減少血流[9]。

CD36是一種介導FFA攝取的轉運蛋白，葡萄糖轉運體4（glucose transporter 4，GLUT4）是一種介導血漿中葡萄糖向心肌細胞膜轉運并且廣泛表達于心肌細胞的蛋白[10]。在2型糖尿病或IR狀態(tài)下，CD36優(yōu)先定位于肌細胞膜，而GLUT4返回細胞內[11]。在2型糖尿病動物模型中也觀察到IR會削弱GLUT4在細胞膜表面的表達，導致糖攝取減少[12]。腺苷酸活化蛋白激酶是維持細胞攝取葡萄糖的生物能量代謝關鍵蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，激活腺苷酸活化蛋白激酶磷酸化能夠調控下游通路糖代謝調節(jié)蛋白，促進GLUT4的質膜轉運，減輕DCM心肌細胞凋亡[13]。IR能夠增加FFA的氧化水平，誘發(fā)心肌細胞生成大量活性氧，刺激過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator activated receptor α，PPAR-α）過表達和叉頭盒子1核轉位，導致心肌病[14]。另外，心臟中過量的脂質堆積也會產(chǎn)生一種“心臟脂毒性”，與心臟IR、心肌細胞凋亡和隨后的收縮功能障礙有關[15]。IR與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活的相互作用可以導致DCM早期階段的心臟纖維化和舒張功能障礙[11]。血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的效應肽，糖尿病患者心臟容易受到血管緊張素Ⅱ的影響，導致心臟肥大、纖維化和炎癥[16]。

IR和高血糖是DCM發(fā)生和發(fā)展的基礎和核心。高血糖狀態(tài)下，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和蛋白激酶C激活、一氧化氮合酶解耦聯(lián)、晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）生成、線粒體電子傳輸鏈泄漏和線粒體通透性轉換孔的形成，可以促進心臟活性氧合成增加，激活核因子-κB（nuclear factor-κB,NF-κB），導致心肌炎癥、纖維化、肥大和氧化應激[17]。此外，AGEs通過刺激膠原表達、聚集和交聯(lián)，導致心肌纖維化和順應性降低[11]?？傊?，高血糖和IR誘導AGEs增加、心臟脂毒性、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、微血管功能障礙、氧化應激和炎癥反應，這些病理生理異常與心臟肥大、纖維化、舒張功能障礙和心力衰竭有關（圖1）。

圖1 糖尿病心肌病的發(fā)病機制Fig.1 Pathogenesis of diabetic cardiomyopathy

1.2 心臟脂毒性

IR和2型糖尿病患者肝細胞內脂質合成增加，脂肪細胞內脂質分解增加，導致循環(huán)FFA和甘油三酯水平升高。脂質積聚可直接阻礙心肌細胞代謝和收縮力，還可以通過增加內質網(wǎng)應激和活性氧的產(chǎn)生促進心肌細胞凋亡[11]。FFA誘導的脂毒性可以促進內質網(wǎng)應激、氧化應激、自噬、凋亡和炎癥，從而導致組織損傷[18]。細胞內毒性代謝物三酰甘油和非必需脂肪酸（長鏈脂酰輔酶A、二酰甘油、神經(jīng)酰胺）可以削弱胰島素信號傳導和葡萄糖代謝，引起嚴重IR[19]。糖尿病心臟中神經(jīng)酰胺的增加會降低GLUT4的轉運和胰島素刺激的葡萄糖攝取[20]。心肌細胞中二酰甘油增加可通過激活蛋白激酶C而損害葡萄糖代謝，從而減少了胰島素代謝的信號傳導和一氧化氮的產(chǎn)生[20]。

PPAR-α是調節(jié)葡萄糖和脂質穩(wěn)態(tài)的核受體，在心血管疾病中起關鍵作用[6]。糖尿病患者心臟中PPAR-α的表達增加，與脂肪酸攝取增加、甘油三酯積累和葡萄糖利用減少有關[20]。Liu等[5]發(fā)現(xiàn)橫紋肌特異性E3連接酶mitsugumin53（MG53）是一種新型PPAR-α上游調節(jié)劑，在骨骼肌和心肌中大量表達。MG53過表達通過破壞胰島素受體和胰島素受體底物1、上調PPAR-α，導致IR和脂質蓄積，從而誘發(fā)DCM。此外，Wu等[21]證實高血糖或高胰島素會誘導心臟分泌MG53，在2型糖尿病患者和動物模型中MG53水平升高，而且使用單克隆抗體中和MG53可以改善2型糖尿病db/db小鼠高血糖并增強胰島素敏感性，為治療2型糖尿病及其并發(fā)癥開辟了新途徑。

2型糖尿病患者的脂肪組織被單核細胞浸潤，處于一種慢性炎癥狀態(tài)。脂肪細胞和巨噬細胞分泌促炎細胞因子或促血栓形成細胞因子，如腫 瘤 壞 死 因 子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6,IL-6）、抵抗素和血管緊張素原，導致動脈粥樣硬化和IR[19]。糖尿病患者發(fā)生IR時，心肌細胞對葡萄糖利用率降低，主要依賴于FFA氧化供能，因此導致內質網(wǎng)應激、鈣調節(jié)受損、線粒體功能障礙等，最終影響心肌舒張和收縮功能而導致心臟重構[22]。CD36即脂肪酸轉位酶，是脂肪酸分解代謝中的限速酶，位于心肌細胞膜和胞質中，糖尿病時CD36從胞質轉位到胞膜，攝取更多脂肪酸參與氧化供能[23]。研究發(fā)現(xiàn)，下調CD36的表達可以改善心肌纖維化，并減少心肌細胞凋亡[22]。

2 炎癥反應

炎癥反應是DCM發(fā)展過程的中心環(huán)節(jié)。FFA和內臟脂肪組織水平的提高促進全身和心血管炎癥細胞因子的表達。全身和局部炎癥可能導致心肌結構和代謝的改變，可進展為舒張功能障礙，最終導致心力衰竭[11]。在肥胖和IR狀態(tài)下，M1型巨噬細胞分泌炎癥細胞因子，導致全身和心臟胰島素信號傳導降低，并促進DCM的發(fā)展[11]。T淋巴細胞促進趨化因子、促炎細胞因子和生長因子的分泌，進而導致心肌纖維化和舒張功能障礙[24]。

高糖刺激下增強糖基化，導致AGEs和脂質與AGEs受體結合，產(chǎn)生活性氧，激活NF-κB，導致促炎介質TNF-α和IL-1β生成[17]。核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎性小體是一種多蛋白復合物，在炎癥過程中發(fā)揮重要作用。硫氧還蛋白結合蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）是高血糖誘導的早期炎癥介質，具有激活NLRP3炎性小體的能力。抑制TXNIP-NLRP3的活化可以抑制高糖誘導的氧化應激和細胞外基質的蓄積[25]。因此，活性氧生成增加會導致炎性介質的增加，同時，炎性介質的增多可以刺激活性氧的生成，形成惡性循環(huán)。TGR5是一種G蛋白偶聯(lián)受體，Deng等[26]證實通過抑制NF-κB和核因子E2相關因子2激活TGR5，能夠減輕高糖誘導的心肌細胞炎癥和氧化應激。因此，TGR5被認為是治療DCM的潛在藥理靶點。在體內外研究中，過量的飽和脂肪酸棕櫚酸與髓樣分化蛋白2（myeloid differentiation protein 2，MD2）直接結合激活Toll樣受體4，誘導TNF-α、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1和細胞內粘附分子-1的生成，敲除MD2可以減輕心肌組織促炎介質的產(chǎn)生[27]。MD2基因沉默可以減輕高糖誘導的大鼠心肌細胞炎癥和凋亡，可能與負反饋調控細胞外信號調節(jié)激酶、P38絲裂原活化蛋白激酶和C-Jun氨基末端激酶有關[28]。促炎細胞因子和趨化因子可能在心臟間質中募集纖維源性白細胞亞群[29]。Zhang等[30]發(fā)現(xiàn)炎癥細胞因子IL-6在DCM小鼠血清和心臟中的表達增加，可上調轉化 生 長 因 子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表達，從而促進Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原蛋白的表達，最終導致心臟功能受損和纖維化。

3 心肌纖維化

心肌纖維化是DCM和最終導致心力衰竭的一個重要原因。心肌纖維化是高血糖誘導的細胞外基質重構加重的結果，其特征是細胞外基質沉積增加、膠原溶解受損、心肌成纖維細胞增殖和心肌僵硬，伴隨心功能障礙[31]。TGF-β1是介導纖維化相關信號通路的重要因子，在DCM心肌纖維化中發(fā)揮重要作用。Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原是細胞外基質的主要成分，當心肌膠原比例失衡時，心室壁僵硬度下降，心室舒張改變，最終導致心衰，構成了心肌纖維化的主要病理基礎[32]。TGF-β1刺激可顯著增加Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的表達[33]。高糖刺激TGF-β1活化，其下游Smad2和Smad3蛋白被激活并磷酸化，從而參與組織和器官的纖維化。抑制TGF-β1和p-Smad2/3的表達，可以減輕糖尿病心肌纖維化和膠原沉積[34]。Gbr等[35]發(fā)現(xiàn)激活PPAR-γ和抑制鈣調素依賴蛋白激酶Ⅱ/NF-κB/TGF-β1，可以減輕糖尿病大鼠的氧化應激、炎癥和纖維化。研究報道，激活PPAR-γ可以減輕DCM心肌纖維化，與調節(jié)TGF-β/細胞外調節(jié)蛋白激酶通路和上皮-間質轉化有關[36]?；|金屬蛋白酶調控細胞外基質的合成和降解，Li等[37]證實糖尿病大鼠心肌中基質金屬蛋白酶2和基質金屬蛋白酶9的表達增加，促進心肌成纖維細胞分化和膠原生成，導致心肌功能紊亂和纖維化。也有研究報道，在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠心臟中基質金屬蛋白酶2的表達下降，膠原降解減少，從而促進了心臟纖維化[38]。糖尿病患者心臟中基質金屬蛋白酶的表達出現(xiàn)相反結果，可能與機體的代償機制有關，但還需要進一步研究證實。

Adebiyi等[31]證實，通過抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性以及下調蛋白激酶C和p38絲裂原活化蛋白激酶，可減輕氧化應激，從而延緩糖尿病心肌纖維化。趨化因子也可能通過募集成纖維單核細胞亞群或通過直接作用于成纖維細胞而誘導心臟纖維化[29]。TNF-α刺激誘導心肌成纖維細胞增殖和增加膠原合成。另一方面，IL-1β延遲肌成纖維細胞轉化，促進α基質降解促炎性成纖維細胞[29]。研究發(fā)現(xiàn)，誘導M2型巨噬細胞極化，減少M1型巨噬細胞極化和炎癥反應可以減輕DCM小鼠的心肌纖維化[39]。

4 展望

DCM是糖尿病常見且嚴重的心血管并發(fā)癥之一，嚴重影響患者的生活質量和生命安全,也是糖尿病相關發(fā)病率和死亡率居高不下的主要原因。DCM的病理生理機制復雜，而心肌細胞代謝紊亂、心肌纖維化、炎癥反應在DCM的進展中發(fā)揮至關重要的作用。從目前的研究中可以發(fā)現(xiàn)，針對這些病理機制的治療可能會使DCM患者受益。然而，由于目前對于DCM的研究僅局限于動物和細胞模型，因此對其發(fā)病機制的認識仍然有限，DCM的發(fā)病機理和潛在的治療靶點仍然需要進一步深入探索。